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1、如何应对/进行GMP现场检查,王洁云 2007年9月15日,GMP的原则,世界各国GMP原则相近（ICH Q7A） 分以下几个章节总则、质量管理、人员、建筑和设施、设备控制、文件和记录、物料管理、生产和过程控制、API和中间体的包装和标签、贮存的发放、实验室控制、验证、变更控制、投诉和召回、合同制造、细胞生物的特殊加工、临床用API、术语,GMP的原则,美国的GMP检查分六大系统： 质量管理体系（Quality ） 设施和设备体系(Facilities and Equipment) 物料管理(Materials) 生产管理（Production ） 包装和标签系统（Packaging and
2、Labeling ） 实验室管理(Laboratory Controls),GMP检查的目的,检查或应对检查的目的是相同的：为了提高GMP水平确保人民用药的安全提高产品的质量,制剂FDA认证的背景,中国是原料药仿制大国，随着近几年来制药企业的发展，越来越多的原料药通过了FDA认证，但是作为一个制药大国，制剂产品进入美国市场还是一个空白。,GMP检查的一般流程,首次会议,双方介绍（约30分钟） 公司介绍（不要超过20分钟）注意：参加首次会议人员不要太多 检查员会明确检查的要求和目的二位检查员 一位负责GMP体系，包括生产工艺、共用系统，并起草审计报告 另一位是QC方面的专家，专门负责QC的检查
3、质量体系方面两人是一起检查,提供一份检查的清单(1),1、SOPs List 2、公司组织机构图、QA、QC部门机构图（人员名字） 3、化验室仪器一览表 4、厂区布置图、车间平面布置图、水系统流程图,提供一份检查的清单(2),5、退回产品、投诉、OOS、偏差、更改控制等一览表及相关记录 6、年度报告 7、VMP 8、验证文件：共用设备的清洗验证文件；分析方法验证；设备的DQ、IQ、OQ、PQ,QC方面文件清单（1）,化验室成品检验一览表 QC SOP目录清单 稳定性考察的数据 含量、杂质分析方法的验证 稳定性考核的方案,QC方面文件清单（2）,6. QC检测仪器一览表 7. 对照品管理的SOP
4、 8. OOS 9. 样品接收的SOP 10.QC仪器的校验及操作SOP,现场检查流程（1）,一般情况下是根据物料的流程进行 先从物料接收开始再到生产车间 公共系统 另一位检查官专门检查QC实验室,现场检查流程（2）,每天检查后有一个简短的小结 今天看了哪些地方 哪些做得好或不好 同时会布置第二天要看的内容,现场检查,原则因为制剂是递交ANDA后的首次检查，所以六大体系全都覆盖对于API如查如果是首次检查会全面进行，如果不是首次（二年跟踪），可以有重点地进行抽查。,检查- 仓库（1）,先记录建筑物的编号，按物料的接收流程询问原料的接收程序 物料的代号系统、取样方法，也会根据现场的化验单号来核查
5、检验的原始记录及报告单；,检查- 仓库（2）,物料的接收程序SOP 公司所有进厂物料的编号 物料的代号系统 接收后物料的状态标识 仓库温湿度控制及要求,检查- 仓库（3）,会根据现场合格证上化验单号来核查检验原始记录及取样记录 取样方法 取样室 取样记录 取样工具 取样SOP及相关的清洁记录,问一些问题及要求提供资料,有没有物料接收的SOP？ 原料仓库的钥匙有几个人有 物料进入后如何待验、取样 仓库的温湿度有没有控制？如何控制？ 物料从接收进来到出库有多久？有没有相应的规定？ 对退回产品的处理程序,检查-生产现场（1）,按生产流程来检查：物料接收间：物料接收的相关程序 粉碎称量间：换气次数多少
6、、各级过滤器的规格标准、电子台秤的校验、API和辅料的配料顺序、如何配料,检查-生产现场（2）,造粒：工艺参数的控制、料管的管理（是否专用，不专用如何管理）、设备的清洗（在位还是拆卸） 流化床干燥：压缩空气的过滤、末端过滤器的规格和更换周期二级过滤器的规格：过滤器的清洗：在1%H2O2中用超声波清洗、再用纯化水清洗、烘干,检查-生产现场（3）,总混：操作工回答总混设备的清洗 压片间：模具的保管 包装：计数机对计数的控制，报警系统、设备的3Q,检查-生产现场（4）,了解车间送、回风系统洁净区域房间与走廊之间的压差关系，房间的换气次数 从设备编号追溯到相关的记录 如清洁记录 IQ、OQ的文件 维护
7、保养记录,检查-生产现场（5）,中间站物料存放 中间产品存放周期的规定（复验期的规定）是否有数据支持 对于回收物料的管理（试压片、中间测片重差异后等） 岗位操作工回答操作问题 成品包装(成品标签管理）,检查-生产现场（6）,洁净室的维护（HVAC系统的控制） 车间送、回风系统过滤袋的更换、清洗周期 过滤器的规格、标准 洁净区的监控项目和标准,检查-水系统（1）,提供的流程图与实际的符合性 解释水的制备原理 饮用水的控制指标及标准，对于有机磷、有机氯的控制 纯化水各使用点的监控(水质报告及相关指标) 水质年度报告,检查-水系统（2）,水系统的验证文件（IQ、OQ、PQ） 水系统的日常监控：QC的
8、取样程序（理化、微生物、TOC），岗位操作工的在线监测 水系统的维护程序：清洗消毒，紫外灯的使用时间和杀菌强度,检查- QC（1）,实验室仪器的校验：天平、溶出度仪、UV、HPLC等校验周期、怎么校验 如：HPLC校验进样量、泵、柱温箱的温控、检测器、UV灯强度的校验等,检查- QC（2）,所有仪器的校验方法、校验周期、及如何校验（ HPLC、UV、溶出度仪等） 自校的范围是否覆盖所有样品的检测范围 对于软件系统的验证 进入系统的密码设置权限,检查- QC（3）,稳定性试验室试验箱温湿度的监控系统是否有报警系统报警后的处理SOP试验箱的验证文件 稳定性考察如遇节假日样品的处理方式,检查- QC
9、（4）,微生物实验室微生物菌种的鉴别方法细菌的培养和计算方式、培养基管理 标准品的管理工作对照品的制备、标化,QC需提供相关的资料,仪器的校验规程 仪器的验校记录、3Q文件 稳定性考察数据 环境监测记录（车间、QC） 水的检测记录,检查资料（1）,根据检查过程中提出的需要提供相关的资料，以及查相关的原始记录,检查资料（2）,质量体系产品年度报告、更改控制、OOS、偏差调查、不合格品的处理、投拆、退回产品、供应商的确认 生产过程研发报告、批生产记录、清洗记录、设备维护保养记录、验证文件（设备的IQ、OQ、PQ，工艺验证和清洗验证，水系统）等,检查资料（2）,QC方面： 分析方法验证（含量、杂质），检验原始记录（原料、出厂成品），稳定性考察数据，环境监测记录，溶液的配制，标准品的管理，OOS等,谢 谢！,
