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1、卵巢恶性上皮性肿瘤化学药物治疗新进展,华中科技大学同济医学院附属同济医院马 丁,流行病学调查,2007年美国癌症统计调查显示：上皮性卵巢癌 (EOC) 发病率在妇女常见恶性肿瘤中位居第8位，病死率位居第5位【1】EOC发病率在妇科恶性肿瘤中位居第2位，病死率位居第1位【2】2007年美国新发病例22 430例，死亡15 280例，多数患者在确诊时已处于晚期 (III期或 IV期)【2】,Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:4366. American Cance
2、r Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007PWSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007.,流行病学调查,患者1-年，5-年及10-年生存率分别为76%，45%及38% 诊断时病灶处于原位(localized stage)的患者，5-年生存率为93%，但仅有19%患者诊断时处于此期 诊断时病灶存在区域或远处转移的患者，5-年生存率分别为69%及30% 【2】,A
3、merican Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007PWSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007.,EOC的诊断,患者年龄、病史及局部体征 EOC体格检查特点： 双侧，实性，不规则的盆腹腔包块，活动度查，常伴有腹水和子宫直肠窝结节 辅助检查： 影像学检查 肿瘤标志物 腹腔镜检查 细胞学检查,EOC的诊断 肿瘤标志物,经典肿瘤标志物： CA125
4、 新的候选标志物： HE4 【3】 lysophosphatidic acid 溶血磷脂酸 mesothelin 间皮素 osteopontin 骨桥蛋白 VEGF 血管内皮细胞生长因子 IL-8 macrophage colony-stimulating factor different kallikreins,Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed
5、 in ovarian carcinomas. Gene. 1999;238:375-385.,EOC的诊断 候选肿瘤标志物,HE4 (WFDC2) 【4】 检测晚期卵巢癌的敏感性 (sensitivity)与CA125相当 检测早期卵巢癌的特异性 (specificty) 明显高于CA125,Hellstrom I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Res. 2003;63:3695-3700.,OC tiss
6、ue,EOC的治疗原则,手术为主，辅以化疗、放疗及其他综合治疗,EOC的治疗原则,手术治疗是EOC最有效的治疗手段之一 根据其目的分为3类：诊断性手术、治疗性手术以及姑息性手术 根据肿瘤的组织学类型、临床分期以及患者的一般情况采取相应的手术方式化疗是EOC重要的辅助治疗手段之一，手术联合术后化疗可以使部分晚期卵巢癌患者达到完全缓解，长期无瘤生存,化学药物治疗,肿瘤的生长常与全身因素密切相关，化疗发挥了特殊作用进入血液的肿瘤栓子，是引起转移的重要途径，药物进入血液后可以起到直接杀灭作用对于亚临床病灶和已经转移增殖中的微小病灶，是局部治疗手段所难及的，而药物入体后可以到达全身绝大部分部位，可以直接
7、杀灭或抑制对药物敏感的原发肿瘤灶，可以大量杀灭癌细胞，而达到临床可见的肿瘤缓解、控制作用,Single-agent therapy,Combination chemotherapy,Intraperitoneal therapy,Biologic agents,Immunotherapy,Melphalan Chlorambucil Cyclophosphamide,Paclitaxel+Carboplatin Paclitaxel+Cisplatin Cisplatin+Cyclophosphamide,干扰素 细胞因子 单抗 疫苗,化学药物治疗 发展史,血液系统肿瘤疗效较好的实体肿瘤：滋养
8、细胞肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺癌等手术后防止复发和转移：强调规范化疗新辅助化疗（先期化疗）：手术前、放疗前癌性体腔积液,化学药物治疗 适应征,为了提高抗癌化学治疗的疗效，多采用联合化疗代替过去的单药治疗每种肿瘤在临床的最佳方案，一般只有45种，不超过10种联合化疗的目的：在其毒性能为机体所耐受的条件下,尽可能加强对肿瘤细胞的杀灭，争取达到CR，有希望获得根治（高效低毒）确定联合化疗方案的原则：是选择对某种肿瘤较敏感的几种单药组合为联合方案，一般包括两类以上作用机制不同的药物，并要求所用各药毒性不相重复。还应考虑：细胞增殖周期，药物作用的生物化学原理、药动学等,化学药物治疗 理想的化疗方案,化学药物治
9、疗 联合化疗原则,只有当单药治疗同一肿瘤能获得部分疗效时才可用于联合化疗优先考虑能使部分患者获得完全缓解的药物,当同类药物中有几种药物可以选择且疗效相同时，应遵循其毒性不与联合化疗中其他药物的毒性叠加的原则加以选择,选择药物的最佳剂量和用法,联合化疗应定期实施，因为延长周期间歇时间会降低剂量强度，在最敏感的正常组织（骨髓）得以恢复的前提下，应尽可能缩短周期间隔时间,各期EOC化疗方案 FIGOIII,*GOG = Gynecologic Oncology Group,对I期(IA期和IB期)低分级，低风险的EOC患者不建议作辅助化疗【5】对I期高分级高风险的EOC患者, GOG建议患者接受辅助
10、化疗【6】推荐早期(FIGO I-IIA)卵巢癌患者采用含卡铂(AUC*为5-7.5)的化疗方案。若方案中卡铂AUC6，须与紫杉醇联用【7】 *AUCCalvert公式计算曲线下面积,Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA, et al. The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:139-145. Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al.Current management strate
11、gies for ovarian cancer.Mayo Clin Proc. 2007 Jun;82(6):751-70. du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2
12、005;16(suppl 8):viii7-viii12.,各期EOC化疗方案 FIGOIII,GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗和6疗程治疗的比较研究【8】,Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology
13、 Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. Epub 2006 Jul 24.,3 cycles V.S. 6 cycles,5-年生存率分别为：81%和83%，P0.94 (RR=1.02, 95%CI=0.662-1.57),5-年复发率分别为：25.4%和20.1%，P0.18 (RR=0.761, 95%CI=0.512-1.13),3疗程组副反应轻,各期EOC化疗方案 FIGOIII,GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗和6疗程治疗的比较研究【8】,PC 3疗程方案引发的神经毒性
14、、粒细胞减少和贫血等副作用均较6疗程方案轻微，患者耐受性好,Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. Epub 2006 Jul 24.,各期EOC化
15、疗方案 Advanced,TC方案，即泰素+卡铂是目前公认的晚期EOC首选的一线化疗方案【7】D1：泰素175mg/m2，静脉滴注3hD2：卡铂AUC (57.5) 21天为1个疗程6疗程若方案中卡铂AUC6，须与紫杉醇联用,du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer C
16、onsensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12.,各期EOC化疗方案 Advanced,GOG0182-ICON*5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma 【9】,结论 联合使用第三种化疗药不能提高患者肿瘤无进展生存率(progression-free survival rate)患者的疾病呈进展趋势,
