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1、成人Stills病诊疗策略,肖卫国,George F. Still（1897年报道）“全身型”幼年型类风湿关节炎（JRA）Still病 都为16岁以前的病例提示临床特点关节炎临床酷似败血症或感染引起的变态反应变应性亚败血症提示临床特点发热、白细胞升高、皮疹,病名由来及演变,Eric Bywaters (Ann Rheum Dis 30:121,1971) 首次报道成人发病病例 成人Still病 （adult onset Stills disease,AOSD）,疾病特点 临床上以高热、关节痛/关节炎、咽痛、一过性皮疹、淋巴结和肝脾肿大为主要表现。实验室可见白细胞和铁蛋白升高。 临床诊断应建立在
2、排除肿瘤、感染和其他自身免疫性疾病的基础上。,57例AOSD病人临床表现,严重合并症,DIC HPS 肾损害 肝损害 肺损伤 胸膜炎 间质性肺炎 心损伤 心包炎 淀粉样变,临床常用检测疾病活动的指标,ESR WBC CRP 血清铁蛋白2000 ng/mL IL-18、IL-6、IL-8、TNF-、IL-1等水平显著增高,常见热型 弛张热、间歇热 初发或复发时可见回归热稽留热罕见，一般不考虑Still病热型 连续几日发热，热退期症状逍遥，无消耗。,发热：,皮疹：,典型 橙色、淡红色斑丘疹，多与发热相伴，全身、散在（非弥漫性） 同一患者不同部位形状可不同 一过性，同一部位固定超过24h者少见 通常
3、不痒，划痕症（koebrers phenomenon）阳性,皮疹：,非典型 固定，瘙痒性，慢性荨麻疹样皮疹少见，见于伴发皮肤血管炎的Still病 不伴发热出现 Still病药物过敏多见，可与药疹重叠，而药疹形态呈多样化 Still病一般不出现紫癜,关节症状：,几乎100%，不一定伴发热出现，某一时期10%一过性 大中关节多见：膝、腕，手指关节常见PIP、MCP，可有骶髂关节炎 一般为非破坏性 天鹅颈样变形Jaccoud关节炎 部分有类似RA的骨糜烂、腕关节侵蚀/融合、跖骨侵蚀、颈椎受累（C2-3融合）,咽痛： 特点 与发热同时出现（问诊！）肉眼可无异常 淋巴结肿大： 不一定出现,检查所见,白细
4、胞增加 可超过5万，可出现类白血病反应， 主要为中性粒细胞增加（特异性） 不会出现 淋巴细胞性类白反应病毒感染单核细胞性类白反应结核感染嗜酸粒细胞性类白反应过敏性疾病 寄生虫感染 淋巴增生性疾病血管炎嗜碱粒细胞性类白反应骨髓增殖性疾病,检查所见,血清铁蛋白升高 多明显升高，可达3000ng/ml以上，接近半数可超过正常10倍，超过5倍以上应考虑本病 而糖基化铁蛋白比率降低更为特异。单核细胞巨噬细胞 产生 释放,血清铁蛋白显著增高Stiil病，淋巴瘤、嗜血细胞综合症（HPS）中等度增高肿瘤（铁貯留）一过性增高梗塞、外伤（细胞破坏）,检查所见,肝功异常 ALT、AST、LDH升高其中LDH升高频率
5、更高 本病肝损伤80%可逆，恢复期23周 NSAIDs肝损伤,表1 中国人AOSD患者与国外患者临床特征的比较,J Rheumatol 2009;36:102631;,表 2. 中国人AOSD患者与国外患者实验室指标的比较,诊断或分类标准,Cush分类标准： 必备条件 发热39 关节痛或关节炎 类风湿因子1：80 抗核抗体=2且总条件=5,排除性诊断,发热待查（FUO）的5%- AOSD FUO 粒缺 免疫功能低下（HIV感染, 肿瘤, 自免病, 器官 移植, 终末期肾病、糖尿病） 院内发生 老年人 亚洲FUO 感染 肿瘤 风湿病 AOSD首先要鉴别 结核、淋巴瘤、血管炎,不易鉴别的疾病,Sc
6、hnizler综合征 间歇性发热，慢性荨麻疹样皮疹伴IgM型M蛋白，关节痛，肝脾淋巴结肿大，可有WBC、ESR升高ML Sweet综合征 急性发热性嗜中性皮病 急性高出皮面的痛性红斑、结节，急性多关节炎，发热，中性粒细胞升高，真皮大量中性粒细胞浸润而无血管炎证据血液系统肿瘤,自身炎症反应性疾病 TNF受体相关的周期热综合征（TNF receptor-associated periodic syndrome TRAPS）反复发热，皮疹，关节肌肉疼痛，胸腹部疼痛，结膜炎，眶周水肿等。WBC、ESR、CRP、SF升高淀粉样变,AOSD的治疗原则,NSAIDs（特别注意诱发肝损害甚至肝衰可能） 糖皮质
7、激素 剂量根据病情0.52 mg/kg冲击治疗。体温恢复正常及CRP明显降低（不一定正常）后可考虑减量，每周减原基础量的10%为原则。 二线免疫抑制剂激素疗效不佳或减药复发者，预后不良因素多者，应尽早使用二线药物。这些药物包括MTX, CsA, MMF, CTX。 生物制剂TNF-拮抗剂，IL-6, IL-1，CD20单抗对难治性患者可能有效。,治疗方法选择,目标：退热 Aspirine， NSAIDs有效 一般需用激素，浆膜炎（脏器损害） 激素适应证,轻症：只有发热，脏器损害（-），关节炎（+）or（-）NSAIDs中等量激素 or NSAIDs+中等量以下激素体温正常后，CRP下降（不一定
8、转阴），激素减量；若持续在10mg/dl以上，需强化治疗,中症：体温正常化困难脏器损害（+）or（-）严重关节炎（+）or（-）DIC（+）or（-）中等大剂量激素 MP冲击 并用MTX若DIC(+)DIC治疗,重症：脏器损害（+）激素冲击+大剂量泼尼松并用DMARDs血液净化(二重膜过滤 DFPP)CsACTX 皮肤血管炎（一般不用）,难治性高热： 激素冲击+大剂量泼尼松 DMARDs(MTX)？ 血液净化(二重膜过滤 DFPP),难治性AOSD的治疗,1、CTX（对激素反应差及MTX无效的患者可能有效,无定论）。 2、抗CD20单抗（对激素及二线免疫抑制剂无效者，个案报告有效）。 3、肿瘤
9、坏死因子抗体/受体抗体融合蛋白（对部分激素及二线免疫抑制剂无效者可能有效，尤其对于慢性关节炎型患者可优先考虑）。 4、IL-6单抗（对激素冲击加CTX治疗无效的AOSD有效，个案1例报道）。 5、IL-1单抗（对激素、 CTX 、etanercept无效患者显效；对AOSD肝损害有效）。,妊娠期患者治疗,选择安全性糖皮质激素 禁忌 MTX 胎儿致畸性 不可 倍他米松、地塞米松、甲强龙片对胎儿有影响 不主张 DMARDs、NSAIDs （3rd trimester）,药物使用原则,NSAIDs: 常规量，定时口服 1周不能退热激素 药物性肝损害激素激素： 泼尼松2060mg/d,分bidtid,
10、治疗目标：体温降至正常，CRP明显降低（不一定正常） 初始剂量退热后，CRP会再次上升，再次发热。（并非诊断错误）剂量不足？ 初始剂量不足长期持续，不如增加剂量，热退后快速减量（12周内） 若CRP降低不明显，早晚有发热增加激素剂量,激素减量原则： 不同于其他风湿病（2W减10%），可快速减量，以CRP为目标，明显降低（不一定正常）即开始减量。 一旦开始激素治疗，多数情况下不用NSAIDs，激素减量时可考虑使用 超过泼尼松60mg/d仍不能退热MP冲击,MTX及其他DMARDs： MTX常用于儿童病例，成人也有效，激素抵抗病例可试用 退热困难的困惑病例：CoA、CTX 一般不主张用 TNF拮抗
11、剂：效果不明 DFPP：用于难以控制的炎症反应,出院后维持治疗：,不需长期使用，最小剂量维持 隔日减量隔日口服停用 CRP正常停药，不需维持治疗（不同于SLE,RA等） 复发重新治疗（初始剂量较小） 偶有发热，皮疹，轻度CRP升高观察 明确的连续发热开始治疗,AOSD转归及预后,AOSD 达到临床和实验室指标缓解的中位数时间为10个月 达到缓解停药中位数时间为32个月 1/3自限性（69个月内缓解不再复发），预后良好 一部分（约1/4）患者表现为still 病型RA 一部分患者转归为自身免疫性肝病，肝、胆损害较突出，临床用药要慎重 少部分患者（约1/101/5)预后很差,表 4. AOSD患者预后因素的比较,死亡原因,MAS 多脏器功能衰竭（肝衰竭、ARDS、心衰 ) DIC 感染 淀粉样变 TTP 癫痫持续状态韩国一回顾研究报告在71例AOSD中（12.7%）死亡。,AODS可以是一种独立的疾病；也可以是某些疾病，如RA，PBC，血液病等恶性疾病的一种发展状态。 就AODS本身而言，预后差别很大。部分患者（10%以上)预后凶险。 对糖皮质激素反应不佳者，应早选用二线免疫抑制剂（主要为MTX） 。生物制剂可控制部分难治性AOSD的病情。 长期治疗效果不佳者，感染是死亡的主要原因。,小 结,
