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1、第十六章 维生素类药物,学习目标,1写出维生素A醋酸酯、维生素E、维生素K3、维生素C的化学结构和化学名。 2识别维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、维生素K1、维生素Bl、维生素B2、维生素B6的化学结构和结构特点。 3知道维生素类药物的分类、结构类型、作用机制、构效关系、立体异构、代谢特点和临床用途。 4应用药物的理化性质，解决维生素A醋酸酯、维生素E、维生素K3、维生素C的调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。,定义：维生素（Vitamin）是维持人体正常代谢和机能所必需的微量活性物质。 来源：多数维生素在人体内不能合成，须从食物中摄取。只有少数可在体内合成或由肠道菌产生。与激素是内源性
2、物质不同，多数维生素是外源性物质。 分类：一般按溶解度分类，分为水溶性和脂溶性维生素两大类，但有例外。 VK属脂溶性维生素，但K3是水溶性的。VB族是水溶性维生素，但VB2在水中不溶。,第一节 脂溶性维生素,一、维生素A,维生素A1 维生素A2,-胡萝卜素,维生素A醋酸酯 Vitamin A Acetate,化学名：（全反式）-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。 结构特点：结构分为环己烯和共轭壬四烯侧链两部分。天然品侧链为全反式。,化学性质： 酯类，在酸、碱或酶的催化下，水解生成维生素A和醋酸。 共轭多烯醇侧链， 易被氧化 自
3、动氧化，可产生多种氧化物； 化学氧化，其产物具有临床意义。 顺反异构化：全反式A1活性最高。 烯丙型醇：脱水反应：,自动氧化：生成无活性的环氧化合物,化学氧化：生成醛或酸,VA醛在体内参与视紫质的合成，可用于角膜软化等VA缺乏症的治疗。VA酸具有抗癌防癌作用。,脱水反应：烯丙醇结构，遇酸可发生脱水，生成脱水维生素A，活性仅为VA1的0.4% 。,顺反异构化：使效价降低。,9-Z型异构体 11-Z型异构体,维生素A的构效关系, 1-环己烯是必要基团，环内增加双键如维生素A2，活性下降； 环内双键必须与侧链双键共轭，否则活性消失； 共轭双键若氢化或部分氢化，活性也消失； 侧链增长或缩短，活性大为降
4、低； 侧链壬四烯为全反式构型活性最强，其它异构体活性均下降； 将端位伯醇基酯化或将羟甲基换成醛基，活性保持不变，换成羧基则活性下降。,维生素A的功能与用途,维生素A具有促进生长、维持粘膜及上皮组织如皮肤、结膜、角膜等功能正常的作用，并参与视红质的合成。 临床主要用于防治维生素A缺乏引起的夜盲病、角膜软化、皮肤干燥、粗糙及粘膜抗感染能力低下等症状。用于补充需要如妊娠、哺乳期妇女和婴儿等。 此外维生素A及其衍生物具有一定的抗癌作用，可试用于上皮癌、食管癌的防治。,二、维生素,维生素D是抗佝偻病维生素的总称，均属于甾醇衍生物。维生素D能促进钙、磷的吸收，促进骨骼正常钙化。如果小儿缺乏维生素D，则易患
5、佝偻病，成人缺乏则易引起骨质软化症。 维生素D常与维生素A共存于鱼肝油中，此外，鱼类的肝脏、脂肪组织以及蛋黄、乳汁、奶油、鱼子中也含有一定量的维生素D。,维生素D2 Vitamin D2,化学名：（5Z,7E,22E）-9,10-开环麦角甾醇-5,7,10(19),22-四烯-3-醇，又名骨化醇。 结构特点：为甾体化合物的9、10位开环结构。,化学性质：,分子中具有四个双键，在日光、紫外线照射下，或遇酸、氧化剂易氧化变质而失活，毒性增加。故应避光、充氮、密封、于冷处贮存。 本品氯仿溶液加醋酐与浓硫酸，溶液显黄色，渐变红色，随即变为紫色，最后变成绿色。这是甾类化合物共有的性质。 本品与滑石粉和磷
6、酸氢钙接触，可发生异构化，制剂时应注意。,维生素D3 Vitamin D3,化学名： (5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)- 三烯-3-醇，又名胆骨化醇。 结构特点：也是甾体化合物的9、10位开环结构， 与维生素D2比较在24位少一个甲基，22位少一个双 键。,维生素D的活性,维生素D2和D3本身均无生理活性，须经体内代谢转化后才成为有活性的维生素D。两者有类似的生理功能，体内代谢方式也相似，如D3先在肝中经25-羟化酶作用生成25-羟基产物（骨化二醇），然后在肾近曲小管上皮细胞线粒体中经1-羟化酶再进一步羟化，形成1，25-（OH）2-D3（骨化三醇）才具有生理活性。骨化
7、三醇称为“活性维生素D3”。,维生素D的功能和用途,维生素D主要通过其活性代谢产物调节钙、磷代谢：促进小肠对钙、磷的吸收；增加肾小管对钙、磷的重吸收；在甲状旁腺激素的协同下促进钙、磷在骨组织中沉着、钙化。 临床上主要用于防治佝偻病、骨软化症、老年性骨质疏松症、手足搐搦症等，其次还用于因免疫反应异常的疾病如牛皮癣的治疗。,三、维生素E,维生素E是一类与生育有关的维生素的总称，又称生育酚。结构上都是苯并二氢吡喃衍生物。在已知的8种异构体(、1、2、 )中，-生育酚的活性最强。分子中的酚羟基为活性基团，且必需与杂环氧原子成对位；苯环上的甲基数目、位置及侧链不能改变，否则活性降低或丧失；右旋体活性最强
8、，左旋体的活性仅为右旋体的42%。,维生素E醋酸酯 Vitamin E Acetate,化学名：（）-2,5,7,8-四甲基-2-（4,8,12-三甲基十三烷基）-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯。 结构特点：四甲基二氢吡喃醇母核和三甲基十三烷基侧链。,化学性质：,酯类：水解生成-生育酚。-生育酚极易被氧化，与Fe3+离子作用，可生成对-生育醌和亚铁离子；后者与2，2-联吡啶生成深红色络离子。以此进行鉴别。,-生育酚加无水乙醇溶解后，加硝酸微热，生成生育红，其溶液显橙红色。本品对氧十分敏感，可在空气中发生自动氧化。侧链上叔碳原子（C4、C8、C12）易发生自动氧化生成相应的羟基化合物。,维生素E的构效
9、关系,酚羟基为活性基团，且必须与杂环氧原子成对位； 苯环上甲基数目减少和位置改变，均导致活性降低； 缩短或除去侧链，活性降低或丧失；右旋体维生素E的活性最强，左旋维生素E的活性仅为天然品右旋维生素活性的42%。,维生素的功能和用途,本品主要作用有：可促使垂体前叶分泌促性腺激素，维持生殖器官的正常功能；具有抗氧化作用，减少巯基酶的氧化，降低组织对氧的消耗，对生物膜有保护、稳定及调控作用；可抑制自由基的产生、保护细胞正常分化而具有抗癌作用。 本品临床用于习惯性流产、不孕症及更年期障碍、进行性肌营养不良的辅助治疗，可用于延缓衰老。此外还常作为脂溶性药物的抗氧剂。,四、维生素K,维生素K是一类具有凝血
10、作用的维生素的总称。已知有维生素K1K7七种，其中维生素K1K4均属于2-甲基-1，4-萘醌类衍生物，维生素K5K7属于萘胺类衍生物。以维生素K3的生物活性最强。临床上常用维生素K1、K3注射液。,维生素K1 Vitamin K1,化学名：2-甲基-3-（3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基）-1，4-奈二酮。,维生素K3 Vitamin K3,化学名： 1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧-萘2-磺酸钠盐三水合物。又名亚硫酸氢钠甲萘醌。,维生素K的作用及用途,维生素K作为辅酶在肝脏参与凝血因子、的合成。维生素K缺乏将导致以上凝血因子减少，造成凝血障碍，可致出血倾向和凝血时间延长
11、。 临床常用于维生素K缺乏所引起的出血性疾病如：早产儿、新生儿出血和梗阻性黄疸、胆瘘、肝病及慢性腹泻患者出血；长期大量应用广谱抗生素、双香豆素、水杨酸类药物导致的出血；肠道吸收不良及低凝血酶原血症等。,第二节 水溶性维生素,一、维生素B类 维生素B1 Vitamin B1,化学名：为氯化4-甲基-3-（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟基乙基）噻唑鎓盐酸盐，又名盐酸硫胺。 结构特点：嘧啶环与噻唑环通过亚甲基相连的鎓盐结构。,化学性质：,干品稳定，能耐热，耐酸(pH4)，但有较强的吸湿性。pH升高，稳定性降低。故本品注射剂不能与碱性药物如磺胺类钠盐、苯巴比妥钠、氨茶碱等配伍使用。
12、,本品水溶液在pH5.06.0时，遇NaHCO3或NaHSO3均发生分解，故不能用NaHSO3作抗氧剂。本品分子中含有嘧啶环和噻唑环，能与某些生物碱沉淀试剂作用，如与碘试液生成红色沉淀，与碘化汞钾反应生成黄色沉淀。 本品水溶液显氯化物的特殊反应。,维生素B1的作用及用途,维生素B1在体内参与糖的正常代谢过程，有助于能量供给，保持生物膜的完整性和解毒功能，还能影响神经冲动的传导。缺乏时引起维生素B1缺乏症，出现多发性周围神经炎、心血管系统及消化系统功能障碍。 临床上主要用于防治维生素B1缺乏症及多种疾病的辅助治疗，如心肌炎、神经炎、消化不良、高热、甲状腺功能亢进等。,维生素B2 Vitamin
13、B2,化学名：7,8-二甲基-10-(D-核糖型-2,3,4,5-四羟基戊基)异咯嗪，又名核黄素。 结构特点：异咯嗪与核糖醇相连。,化学性质：,两性化合物：分子中的酰亚胺结构显酸性，N5位显碱性； N1与N5之间存在共轭，具氧化-还原性,维生素B的作用及用途,本品在体内经磷酸化形成黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），作为黄酶类的辅酶参与细胞的氧化还原过程，维持机体正常的糖、蛋白质、脂肪代谢。 用于治疗因核黄素缺乏引起的唇炎、舌炎、口角炎、脂溢性皮炎、结膜炎、眼结膜炎、阴囊炎等。,维生素B6 Vitamin B6,化学名：5-羟基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇盐酸盐，又名盐酸吡
14、多辛。,自然界中存在的维生素B6还有吡多醛和吡多胺，它们在体内可相互转化。,化学性质：,本品干品稳定，水溶液遇空气渐被氧化变色，pH升高，氧化加快。本品遇氯化铁试液变红色，故制备时不能使用铁制容器。 本品还可以与氯亚胺基-2，6-二氯醌作用，先生成蓝色化合物，几分钟后变为红色。此反应为对位未经取代的酚类所共有的反应靛酚试验法。,吡多辛与吡多醛、吡多胺的区别：,吡多辛能与硼酸生成络合物，由于酚羟基被络合，故不能再与氯亚胺基-2，6-二氯醌试剂作用。而吡多醛和吡多胺不与硼酸形成络合物，所以在硼酸存在下，仍能与氯亚胺基-2，6-二氯醌试剂作用而呈色。,维生素B的作用及用途,本品参与体内多种生化过程，
15、对蛋白质代谢有广泛影响。 用于防治异烟肼引起的周围神经炎、失眠等；用于妊娠、放射病及抗癌药所致呕吐、脂溢性皮炎及糙皮病、白细胞减少症等；治疗婴儿惊厥；也用于动脉粥样硬化、肝炎的辅助治疗。,二、维生素C,维生素C Vitamin C,化学名：L（+）苏阿糖型-2,3,4,5,6五羟基-2- 己烯酸-4-内酯，又名抗坏血酸。,本品分子中有两个手性碳，共四个光学异构体，其中L（+）抗坏血酸效力最强，D（-）异抗坏血酸的活性只有其的1/20，工业上用作食品抗氧剂。,化学性质：,本品在水溶液中存在互变异构现象，以烯醇式为主，3-氧代物极不稳定。,连二烯醇结构，酸性相当于一元酸。羰基邻位羟基酸性较弱（pK
16、a11.57），对位醇羟基酸性较强（pKa4.17。强碱浓氢氧化钠溶液中，内酯环被水解，生成酮酸盐。,连二烯醇基，具有强还原性，如入硝酸银试剂即产生银的黑色沉淀；若加入2，6-二氯靛酚试液少许，红色即消失，变为无色。,本品在无氧条件下也发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，并聚合呈黄色。,维生素C制剂,在制片剂时，应采用干法制粒，以免水解。 在配制注射液时，应使用二氧化碳饱和的注射用水，并控制pH在5.0-6.0之间，和加入EDTA和焦亚硫酸钠或半胱氨酸等作为稳定剂；通入二氧化碳或氮气等惰性气体置换安瓿液面上的空气。应密闭避光贮存 为了提高维生素C的稳定性，可制成维生素C磷酸酯，以利贮存和制剂。,维生素的作用及用途,
