《妊娠用药安全专题讲座》由会员分享，可在线阅读，更多相关《妊娠用药安全专题讲座（42页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、北京大学人民医院 李玉珍主任药师 2012年3月,妊娠用药安全,概 述,中国人喜欢将婴儿出生时机与一些重要节点相联系，以求交好运，2000年千禧龙年、2007年金猪年、2008年奥运年都因此接连出现生育高峰，有着深厚“属相”情结的中国人正以高涨的热情掀起壬辰龙年的婴儿潮 “龙”年产妇扎堆生子，不仅医院妇产科一床难求，月嫂相关服务行业价格更是水涨船高。调查发现，与2011年最低4000元左右的价位相比，预定2012年普通月嫂的价格已经涨至6000元，部分金牌月嫂的服务价格更是由2011年的8000元上涨至1万元 。 龙年更需关注妊娠安全用药,概 述,妊娠期用药直接关系到下一代的身心健康。妊娠期妇
2、女的生理、药理特殊性, 以及胎儿在整个孕期对药物的敏感性, 使得妊娠期用药安全性问题成为人们关注的焦点。 妊娠是一个特殊阶段，在对孕妇用药时要从母婴两方面考虑，权衡利弊，以防用药不当，确保母婴安全。,重大药害事件回顾,孕激素与女婴外生殖器男性化,1939-1950年美国发 现600多例女婴外生 殖器男性化, 经流行 病学调查证明多是因 为母亲孕期曾用孕激 素保胎所致。,己烯雌酚与少女阴道癌 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。 19661969年间，美国波士顿市妇科医院的医生们在较短时间里先后发现有8名十多岁的少女患阴道癌，大大超过了自然情况下这各种病在少女人群中的发病率。经过深入的流
3、行病学调查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果关系，其相对危险度大于132倍。 其他医院也陆续有报道，至1972年，各地共收到91例825岁的阴道癌患者的报告，其中49例患者的母亲在妊娠期间服用过己烯雌酚。,反应停与海豹肢畸形儿反应停为抗早孕反应药,1957年德国上市, 欧洲广泛应用。流行病学调查证明母孕期服用可致胎儿海豹肢畸形, 调查发现反应停在17个国家共引起海豹肢畸形1万余例, 该药已禁用于抗早孕反应, 只用于麻风病。,孕妇的药动学特点,血浆白蛋白减少, 药物蛋 白结合率降低, 血中游离 药物增多；,妊娠晚期仰卧位时肾 血流量减少, 可使肾 排出药物延缓。,肝脏负担加
4、重, 肝脏 对药物的清除减慢；,妊娠期血容量明显扩张,血浆流量增加35%；,肾血流量增加, 肾小 球滤过率增加约50%;,妊娠期胃酸分泌减少, 胃排空时间延长, 肠 蠕动减弱减慢;,胎儿的药动学特点,.,大多数药物能经胎盘进入胎儿体内, 脂溶性大、解 离度低、蛋白结合率低的药物更易经胎盘转运入胎 儿体内, 药物还可以通过胎儿吞噬羊水自胃肠少量 吸收。,药物主要分布于胎儿肝脏、脑、心脏等器官, 由于胎儿的肝脏发育不完善, 药物代谢酶缺乏, 对药物的解毒能力较低, 胎儿的肾小球滤过率低, 药物及降解产物排泄延缓。,胎儿的发育特点,受精后2周内, 孕卵着床后, 药物对胚胎是“全”或“无”的影响； 受
5、精后3-8周, 第15-25 天, 是中枢神经系统处于分化发育阶段; 第20-30天, 是头与脊柱的骨骼和肌肉发生及肢芽出现阶段; 第20-24天, 是胚胎器官分化发育阶段, 细胞开始定向发育, 难以通过分化代偿来修复受损细胞； 9周至足月是胎儿生长、器官发育、功能完善阶段, 惟有神经系统、生殖系统和牙齿仍在继续分化, 特别是神经系统分化、发育和增长是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰。,安全期,一般而言，服药时间发生在孕3周(停经3周)以内，称为安全期。由于此时囊胚细胞数量较少，一旦受有害物的影响，细胞损伤则难以修复，不可避免地会造成自然流产。此时服药不必为生畸形儿担忧。若无任何流产征象，一般表示
6、药物未对胚胎造成影响，可以继续妊娠。,孕期服药应看“安全期”,孕5个月以上称低敏期。此时胎儿各脏器基本已经发育，对药物的敏感性较低，用药后不常出现明显畸形，但可出现程度不一的发育异常或局限性损害。,孕8周至孕4-5个月称为中敏期。此时是胎儿各器官进一步发育成熟的时期，对于药物的毒副作用较为敏感，但多数不引起自然流产，致畸程度也难以预测。 。,孕3周至8周内称高敏期。此时胚胎对于药物的影响最为敏感，致畸药物可产生致畸作用，但不一定引起自然流产。此时应根据药物毒副作用的大小及有关症状加以判断，若出现与此有关的阴道出血，不宜盲目保胎，应考虑中止妊娠。,低敏期,中敏期,高敏期,国外妊娠安全用药情况,为
7、了保证妊娠期的用药安全、合理, 国外不少国家都有自己的用药参考标准及妊娠期安全用药评价方法。 实行妊娠期用药分级制度, 最早实行这个制度的国家是瑞典, 时间为1978年; 随后美国于1979年引入该制度; 澳大利亚参考瑞典和美国, 于1989年建立该制度; 欧洲许多国家如荷兰、瑞士、德国、丹麦等先后引入了妊娠期用药分级制度。 目前使用的分级标准为美国食品药品管理局（FDA）颁布，已得到世界普遍认同。,妊娠药物安全等级与 临床常用药物安全性归纳,FDA根据药物对胎儿的危险性进行危害等级分类： A、B、C、D、X A 级: 对照研究没有发现在妊娠期会对人类胎儿有风险,这类药物可能对胎儿影响甚微。
8、A 级:胎儿安全。此级药物极少, 维生素属于此类药物, 如合适剂量的维生素B、维生素C 等。,B 级: 动物研究未发现对动物胎儿有风险, 但无人类研究的对照组; 或已在动物生殖研究显示有不良影响, 但在很好的人类对照研究中未被证实有不良反应。 B级:相对安全。,此级药物不多, 部分常用的抗生素属此类, 如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素都是B类药物。林可霉素、克林霉素、红霉素、呋喃妥因属B类药。甲硝唑虽然在动物实验中对啮齿类动物可致畸, 但在人类, 长时间积累的大量临床资料证实早期妊娠应用, 未增加胎儿致畸率, FDA将其置于B类。 抗结核药乙胺丁醇是B类药物。 解热镇痛药中吲哚美辛(消炎痛
9、)、双氯芬酸 、布洛芬均属B类药。需注意妊娠32周以后服用吲哚美辛可能使胎儿动脉导管狭窄或闭锁, 致胎儿死亡, 故32周后不应再服吲哚美辛。 心血管系统药物中洋地黄、狄高辛及西地兰属B类药。 肾上腺皮质激素类药物泼尼松龙属B类药。,C 级: 动物研究显示对胎儿有不良影响, 但在人类没有对照研究; 或者没有人类和动物研究的资料。只有当对胎儿潜在的益处大于潜在的风险时才可以使用该类药物。 C 级: 权衡后慎用,此级药物较多, 其或问世时间不够长或较少在孕妇中应用, 主要是早期妊娠应用对胚胎、胎儿是否会造成损害尚无报道, 难以有比较确切的结论。使用要谨慎, 尽量选用可替代的药, 必要时权衡利弊后,
10、向患者或家属说明选用该药的理由。 抗病毒药大多数属于C类, 如阿昔洛韦及治疗艾滋病的齐多夫定。 部分抗癫痫药和镇静剂如乙琥胺、巴比妥、戊巴比妥等, 在自主神经系统药物中, 拟胆碱药、抗胆碱药均属C类。 拟肾上腺素药部分属于C类, 如肾上腺素、麻黄碱、多巴胺等。 抗高血压药甲基多巴、哌唑嗪及所有常用的血管扩张药属C类药 利尿剂中呋塞米(速尿)、甘露醇均为C类药。 在肾上腺皮质激素类药物, 倍他米松及地塞米松属C类药。,D 级: 有确切的证据表明对人类胎儿有风险, 但为了孕妇的获益这些风险是可以接受的, 例如在危及生命时, 或是病情严重只用安全的药物无效时使用该类药物。 D 级: 不得已的情况下使
11、用,已有实验和临床上的证据, 对分类属于D类的药物在妊娠期, 特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。 四环素族, 妊娠期用了四环素或土霉素, 破坏胎儿齿釉质, 致成人时牙齿发黄。 氨基糖苷类在妊娠期尽可能不用, 例如链霉素等, 可能损害第对脑神经而听力丧失。 抗肿瘤药几乎都是D类药。 镇痛药小剂量使用时为B类药, 大剂量使用则为D类药, 特别是长期应用, 主要表现为胎儿生长发育不良以及分娩后对药物的成瘾性等。 解热镇痛药阿司匹林、双水杨酸、水杨酸小剂量使用时为C类药, 但长期大剂量服用为D类药。,抗癫痫药几乎都是D类药,其使用与不良胎儿结局直接相关, 并且风险随着用药数量的增加而增加, 最常报道的畸
12、形是口面部裂、心脏畸形、神经管缺陷和发育迟缓。要注意的是癫痫患者妊娠后胎儿畸形率比一般人群高, 用抗癫痫药增加畸变率, 特别是当几种抗癫痫药同时应用于难以控制的癫痫发作, 更增加胎儿的畸变率, 这是诊治癫痫合并妊娠时, 必须向患者和家属交代清楚。 镇静和催眠药地西泮、氯氮卓及去奥沙西泮等都是D类药。 利尿剂氢氯噻嗪、苄塞嗪均属D 类药。,香豆素衍生物(双香豆素、双香豆乙酯、华法林)为D类药, 其分子量低, 容易通过胎盘, 引起明显的畸形和胎儿缺陷。约1/6的暴露于华法林的妊娠发生流产、胎死宫内以及新生儿异常。 孕早期暴露于华法林时, 胎儿有发生华法林综合征(FWS)的风险,接触此类药物最危险的
13、时期是孕6-9周, FWS 发生率可高达25%。在中孕期和晚孕期, 胎儿暴露华法林会造成胎儿中枢神经系统缺陷, 一般是由于胎儿早期出血和继发瘢痕,出现变形引起脑组织生长发育异常。 如果母亲需要抗凝,自妊娠6周起到12周末使用肝素, 然后改用华法林, 足月后再次改用肝素, 可减少胎儿不良结局。,X 级: 动物或人类的研究均证实可引起胎儿异常, 或基于人类的经验显示其对胎儿有危险, 或两者兼有, 且其潜在风险明显大于其治疗益处。该类药物禁用于孕妇或可能已经怀孕的妇女。X级: 绝对禁用,常用药物中此类药物并不多, 但因致畸率高, 或对胎儿危害很大, 孕期禁用。 已知的致畸药物有:ACEI 类、酒精、
14、雄激素、马利兰( 白消安) 、卡马西平、氯联苯、环磷酰胺、丹那唑、乙烯雌酚、视黄醇类、异维甲酸、锂制剂、甲硫咪唑、氨甲喋呤、青霉胺、苯妥英钠、放射碘、四环素、丙戊酸钠、三甲双酮等。,中药和植物药: 很难估计 这类药物的风险或安全性, 通常情况下, 药物的成分复杂，成分和剂量不可知, 也没有针对其致畸潜能的人类或动物研究的报告, 对于其并发症的知识仅限于急性毒性反应。由于不能评估这类药物对发育中的胎儿的安全性, 应当告知孕妇尽量避免使用这类药物。,综上所述：,C级：对孕妇权衡利弊后慎用,B级：对孕妇相对安全,A级：对孕妇安全,1,2,3,X级：绝对禁止使用,5,D级：是在万不得已时才可使用,4,
15、妊娠期合并症用药,妊娠期高血压疾病是妊娠期所见的一组高血压疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期、妊娠合并慢性高血压。 妊娠期高血压被认为是母体及子宫内胎儿死亡、新生儿死亡的重要原因。 妊娠期间用降压药应充分考虑药物对母体的影响及通过胎盘血液对胎儿的影响。降压药能导致脏器的灌流压迅速降低, 导致母体的心输出量低下及子宫胎盘血流量的减少, 可能诱发胎儿窒息, 必须小心应用。 治疗的目的是为了患者能够避免重症高血压的紧急状态以及慢性高血压, 继续妊娠, 需要缓和的降压。,病理变化,全身小动脉痉挛各系统、各脏器灌流减少 高度危害母儿 脑、肾、肝、心血管、血液、内分泌 子宫胎盘血
16、流灌注减少,降压药物 中枢性降压药: 甲基多巴, 妊娠高血压的一线药物。 钙离子拮抗剂: 硝苯地平用于治疗妊娠期高血压时, 降压效果缓和, 不降低心排出量, 具有抑制宫缩的作用。 受体阻断剂: 拉贝洛尔,非选择性受体阻滞和1受体阻滞剂,妊娠期使用获得广泛认可。 血管扩张剂: 肼苯哒嗪, 对小动脉的扩张作用明显, 降低舒张压效果明显, 不影响子宫胎盘循环,对胎儿无不良影响。 利尿剂: 降压作用比较弱, 妊娠早期应用利尿剂, 母体血容量不能扩张至正常妊娠水平, 可能促使先兆子痫的发生。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB): ACEI可导致胎儿异常, 如羊水过少、肺发育不全、胎儿生长阻滞、肾脏发育不全、新生儿无尿和新生儿死亡等。ARB因可导致胎儿畸形和死胎, 妊娠期不应使用。,糖尿病,妊娠期糖尿病(GDM)指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常。 妊娠对糖尿病的影响：妊娠使孕妇对胰岛素的需求量增加；妊娠使糖尿病诊断和治疗难度加大。,
