《苯二氮卓受体激动剂的发展与选择ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯二氮卓受体激动剂的发展与选择ppt课件（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,苯二氮卓受体激动剂的发展与选择,失眠是发生率很高的健康问题,1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.,多项研究表明
2、，失眠在世界范围内的发生率很高1-4,中国的失眠发生率高5,我国成年人的失眠患病率达57%,人群比例(%),2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告: 覆盖北京、上海、广州等6个城市, 共纳入2657名调查对象,消除身体疲劳,保护大脑，提高记忆力,增强机体抵抗力,促进儿童成长发育,加快皮肤的再生， 预防皮肤衰老,3,睡眠功能,睡眠意义,4,非快速眼动睡眠 (non-rapid eye movement, NREM),快速眼动睡眠 (rapid eye movement, REM),睡眠约占人一生1/3的时间, 是机体复原和整合过程，其生理重要性仅次于呼吸和心跳。 目前国际上通行的睡眠分类方
3、法 , 就是按照脑电图 (EEG) 的变化、眼球运动的情况和肌张力的变化来分的。,药物干预在失眠治疗中居于主导地位,急性失眠患者宜早期应用药物治疗 对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的失眠患者亦是如此,针对失眠的心理行为治疗方法主要是认知行为治疗(CBT-I) 目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员不多，单纯采用CBT-I也会面临依从性的问题 其他非药物治疗如饮食疗法、芳香疗法、顺势疗法、光照疗法、按摩等缺乏令人信服的大样本对照研究；传统中医学治疗失眠难以用现代询证医学
4、模式进行评估,药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位,中国成人失眠诊断与治疗指南.,常用失眠治疗药物,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,褪黑素受体激动剂,抗抑郁药物,失眠治疗药物,艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通,苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs),中国成人失眠诊断与治疗指南. 神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点,1970s,1960,第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用,1963,地西泮投入 临床使用,苯二氮卓类药
5、物占据主导,1988,唑吡坦上市,1996,唑吡坦在中国上市,1987,第一个非苯二氮卓 类药物佐匹克隆上市,2005,右佐匹克隆上市,2008,右佐匹克隆 在中国上市,非苯二氮卓类药物异军突起,1999,扎来普隆上市,苯二氮卓类镇静催眠药概述,20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗,作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂,药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗,苯二氮卓类药物的作用机制,非特异性作用于,1、2、3或5亚基,氯离子通道开放,氯
6、离子流入细胞内,苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点 与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞,开放频率增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓类作用于GABAa受体,睡眠结构,10,1.NREM Sleep (75%-80%) A. Stage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8 % D. Stage 4 10 % -15 % 2. REM Sleep (20-25%),睡眠分期,睡眠的质量与3-4期及REM睡眠有关,浅睡,深睡,
7、苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响,大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变,缩短睡眠潜伏期 减少觉醒次数 常减少非快速眼动期第一阶段时间 增加非快速眼动期第二阶段时间 显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠) 增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间 减少快速眼动期睡眠,苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱,Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman
8、JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman 1996:361396.,苯二氮卓类药物遇到的问题不良反应,苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,GABAa受体,1亚基,氯离子 通道开放,镇静催眠1,3亚基,2亚基,5亚基,抗焦虑、肌松1,认知和记忆 功能损害1,抗焦虑2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience.
9、2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4,地西泮安全性不足而应限制使用,老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在老年人中使用2,1. Guidance on the us
10、e of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004. 2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.,地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日残留效应，这可能影响精神功能，造成精神运动损害，从而能影响日常行为功能1,更易产生不良反应,指南推荐限制地西泮的使用,劳拉西泮显著影响精神运动功
11、能,P0.0001,DSST测试正确数(个),纳入12名健康男性受试者的随机双盲对照研究显示，劳拉西泮显著影响认知和精神运动功能,DSST: 数字符号替换测试，考察知觉、眼球运动和精确的手部运动等机能整合,D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.,常用苯二氮卓类药物的总体安全性,以唑比坦作对比,中国成人失眠诊断与治疗指南.,苯二氮卓类,艾司唑仑 氟西泮 夸西泮 替马西泮 三唑仑 阿普唑仑 氯氮卓 地西泮 劳拉西泮 咪达唑仑,苯二氮卓类药物治疗失眠适应症or副作用,该5种药物
12、获得美国FDA批准用于失眠的治疗,苯二氮卓类药物兼具镇静催眠，当用于非治疗失眠的用途时，催眠作用易成为药物副作用,三唑仑在国内属于一类精神药品管理 不推荐用于失眠的治疗,失眠并非氯硝西泮的推荐适应症,美国食品和药物管理局(FDA)处方信息中并未将失眠作为氯硝西泮的适应症1,因氯硝西泮会影响认知和运动功能，服用时应避免需要精力集中的危险性活动 长期过量使用可导致严重的撤药反应,加拿大医学会杂志推荐2：,由于其药效强且作用时间长，氯硝西泮不应在老年失眠患者中使用,1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: http
13、:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454. .,19,20,苯二氮卓类药物的问题停药反跳,苯二氮卓类药物按照半衰期长短分为长效、中效和短效药物 其中中短效药物容易发生反跳性失眠1,1 中国成人失眠诊断和治疗指南2012,咪达唑仑停药易引起反弹性失眠,纳入6例2960岁失眠患者的睡眠实验研究，评估咪达唑仑对失眠患者睡眠的影响,Monti JM, et al. Eu
14、r J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.,P0.05,(min),(min),非苯二氮卓类药物的崛起,唑吡坦的化学结构,20世纪七、八十年代，人们开始关注苯二氮卓类药物的白天镇静及对精神和记忆功能损害等不良反应，这促成了新一代镇静催眠药的研发,1987年，第一个非苯二氮卓类药物佐匹克隆上市，迅速成为失眠短期治疗的标准药物,佐匹克隆的化学结构,其他非苯二氮卓类如扎来普隆、右佐匹克隆相继投入临床使用,现今，非苯二氮卓类以其良好的安全性正逐渐取代苯二氮卓的地位成为失眠治疗的标准药物,1988年，第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市， 迅速成为失眠短期治疗的标准药
15、物,非苯二氮卓类镇静催眠药概述,对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化学结构,佐匹克隆的化学结构,扎来普隆的化学结构,右佐匹克隆的化学结构,非苯二氮卓药物中唑比坦受体结合特异性更好,1.黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 3. Rebecca Dias, et al. The Journal
16、of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 4. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 5. Robert E, er al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006; 317(1): 369-377. 6. Withdrawal Assessment Report for Lunivia, European Medicines Agency.,唑吡坦是第二个非苯二氮卓类镇静催眠药，选择性作用于GABAa-1亚基，增加受体与GABA的亲和力，从而导致氯离子通道开放，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动1,非苯二氮卓类药物半衰期较短,非苯二氮卓类药物的药代动力学特点,数据来源: 药智数据.,荟萃分析：非苯二氮卓类药物治疗失眠 疗效肯定,
