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1、COX-2在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用,陈强,Cyclooxygenase，COX,环 加 氧 酶 环 氧 化 酶 环 氧 合 酶 又称 prostaglandin endoperoxide syuthetase,COX-1和COX-2的比较(1),COX-1和COX-2的比较(2),已知具有COX-2过度表达的肿瘤和癌前病变,结、直肠腺瘤和癌 Banetts 食管和食管癌 乳癌 前列腺癌 非小细胞性肺癌 肝细胞性肝癌 胰腺癌 膀胱癌 宫颈发育异常和宫颈癌 口腔白班和头颈部癌,COX-2在肿瘤发生中的作用,FAP的动物模型APC716小鼠（腺瘤样息肉Coli基因突变）被敲除COX-2基因后，
2、肠息肉的数目和大小明显减少。 Oshima 1996 敲除COX-2的小鼠比对照组减少75%由化学导致的皮肤乳头状瘤。 Tiano 1997 选择性COX-2抑制剂，可降低动物实验中结肠、乳腺、皮肤、肺以及膀胱肿瘤形成。速率大小。,COX-2过度表达可能促癌的机制,外源生物素的代谢 COX有双重功能，过氧化酶活 性可以促使外来生物素氧化成致突变源。而通常由肝内P-450完成。 抑制调亡 鼠肠COX-2过度表达增高Bcl-2水平，亦可通过PGE2促进刺激增殖。 促进血管生成 增加基质金属蛋白酶产生，VEGF表达上调。 林庚金 2002 诱导免疫机制 PGE2抑制产生免疫调节淋巴因子、T和B细胞的
3、增殖和自然杀伤细胞的细胞毒作用。亦抑制TNF产生。,NSIAD抑制COX,业已证明：Aspirin，Sulindac（舒林酸）， Piroxicam（炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制COX。,根据抑制COX同工酶强度分类（NSIAD）,第一类 ：抑制COX-1COX-2 消炎痛、 阿司匹林 第二类：非选择性 双氯酚酸 第三类：选择性COX-2抑制剂 Celecoxib（Celebrex；Searle） rofecoxib（Vioxx；Merck） NS-398 Se-236 MFtricyclic Nimesulide 总体上，NSIAD是通过C
4、OX-2来抑制肿瘤,COX-2在食管癌中的研究,Barretts食管和胃体标本，经RT-PCR检测，前者COX-2mRNA水平增高80%。 一株食管癌细胞系和Barrett上皮的器官培养显示胆汁酸可诱导COX-2表达。 食管鳞癌有70%以上表达COX-2。,COX-2在胃癌中研究,正常胃黏膜专一表达COX-1。胃腺癌有67%100%的COX-2 mRNA和蛋白的高表达，而COX-1则否。 COX-2在ATP、癌旁组织糜烂和溃疡均有一定程度表达。 具有明显癌前病变的肠型胃腺癌COX-2高表达相反，弥漫型胃癌（印戒细胞特征）仅6%。 贲门部癌COX-2表达不明显。,肠化生和慢性萎缩性胃炎的COX-
5、2表达与HP有关。（sung） 在体外HP释放因子对MKN-28胃癌细胞株可诱导COX-2表达。 在裸鼠模型中，COX-2选择性抑制剂可抑制COX-2表达胃癌细胞系的血管生成和肿瘤生长。 在小鼠中，舒林酸和布洛芬可减少NNK诱导胃癌的多发性和发生率。,COX-2在肠癌中研究,除APC716例子外，Min小鼠（多发性肠道肿瘤）用COX-2基因阻断亦抑制息肉形成。 Steimbach用双盲、安慰对照研究中以celecoxib可使FAP患者地结、直肠癌息肉数量和直径总和（负荷）明显降低。83例FAP者400mg 二/日。数量减少28%。拒此FDAe批准400mg 二/日celecoxib用于FAP（
6、N.Engl.J.Med 2000;342:1946）。 80%结、直肠癌患者，50%癌前腺瘤样病变中测到COX-2 mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表达。 直肠部位高表达而MSI阳性高的近端结肠肿瘤则COX-2表达少。,胰腺癌与COX-2,正常胰岛细胞中测到COX-2表达，而腺泡、腺管则没有。54%100%胰腺癌患者测到COX-2 mRNA和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺癌细胞系的细胞增殖，但不论COX-2表达与否。,肝癌与COX-2,肝硬化、癌前ATP、以及肝细胞癌均有COX-2表达。分化好的高表达。,COX-2作为靶分子在肿瘤治疗和预防中的作用,理想中的靶分子
7、：专一地在肿瘤中表达；与功能有关；可测定；可调节。 COX-2是有希望的靶分子,NASID预防,12000名瑞士类风关患者长期应用NSAI者胃、肠癌危险降低。 Gridley 1993 25篇回顾和前瞻性流行病学研究Aspirin或NSAID服用者降低结肠腺瘤、结肠癌以及结肠癌死亡率40%至50%。 Gioranmicci 1999,NSIAD作为预防,8000多Celecoxib应用者比非选择者溃疡发生减少50% Ruffin：Aspirin 81-160mg/日最易耐受且达到PGE2抑制。(J.Natl.Cancer Inst.89:1152,1997) Calaluce: 炎痛喜康 7.
8、5mg/日,COX-2抑制剂的治疗作用(一),实验结果: SC-236明显增强射线对哺乳动物肉瘤模型的延迟生长，并使瘤内PGE2水平降低。Kishi：Cacer Res.60:1326,2000,COX-2抑制剂的治疗作用(二),在人的肺癌和白血病细胞株，NSIAD增加 蒽环类和某些长春碱类的细胞毒作用。但 对5-Fu，喜树碱类则否。Duffy：Eur ，J Cancer34:1250，1998,COX-2抑制剂的治疗作用(三),临床实验尚在进行中：Blank：5-Fu+Irinotecan加或不加Celecoxib对未经治疗的已转移的结肠癌患者。MD Anderson：局部进展期胰腺癌以Celecoxib+放疗。,一种肿瘤靶分子的药物 选择性COX-2抑制剂,谢谢,
