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1、临床药师视角中抗菌药物的合理应用,天津市南开医院 刘家宝,个人简介,工作部门：药剂科临床药学室 职称：副主任药师 目前于心内科及重症科查房，与医师探讨用药方案；配合院内精神，做好抗菌药物临床应用的相关工作。,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多,几十年来抗生素 的进一步开发,VRE,MRSA,A
2、mpC,ESBLs,抗菌药物合理应用的必然性,感染性疾病面临新局面： 新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,目前需要的是: 优化抗生素治疗,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等； 氨基糖苷类：阿米卡星、依替米星等； 大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等； 糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等； 喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星等； 四环素及其衍生物类：美满霉素、替加环素等； 林可霉素类：克林霉素 磺胺类：磺胺嘧啶等,临床常用抗菌药物的化学结构分类,优化抗生素治疗策略,抗菌药物的应用指征 查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 按药物
3、的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定 根据病生理情况调整给药方案,一、抗菌药物的应用指征,指征2：由真菌、结核杆菌、支原体、衣原体等病原微生物所致的感染,缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据 以及病毒性感染者不宜使用抗菌药物,指征1：细菌性感染,用药指征明确,临床用药指征应明确， “XX待查、腹痛”等诊断不作为抗菌药物应用指征。,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物,抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,三、按
4、照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力 药动学：在感染部位药物浓度足够高,“理想”品种,PK/PD 指导合理用药和防止耐药的新理论,A U,C,药动学,药效学,PK/PD的主要参数,PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,血药浓度与疗效及毒性关系,根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感
5、染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。,根据药动学特点选择抗菌药- PK,根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢骨 克林、林可、磷、氧氟、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ+TMP、四胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）,根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、克林、氨苄、第三代
6、头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,根据药效学特点选择抗菌药- PD,抗菌活性主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations)最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidal Concentrations), 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,PAE (抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE成为设计给药方案新的参考依据之一,MIC、MBC的缺点（缺憾）： 体外实验；影响因素多；不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有抗生素接触
7、后产生的持续抑制作用,抗生素PK/PD分类,类： “浓度依赖型”抗生素 代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。 定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，达到最大的杀菌效应 特点：有首次接触效应(first exposure effect)有较长的抗生素后效应 用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性,氨基糖苷类-PK/PD给药,PK/PD类型 浓度依赖型抗生素 Cmax/MIC 达到 8-12，可达到90以上的有效率。1日1次给药可以达
8、到较高的Cmax，使药物的抗菌活性增加。,氨基糖苷类-PK/PD给药,具有确切的PAE与药物浓度呈正相关，1日1次给药可以增加药物浓度，延长 PAE； PAE一般为2-4h（0.5-8h）。,氨基糖苷类-PK/PD给药,适应性耐药 细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要见于革兰阴性菌。 一般给药2h出现，6-16h耐药性最高，24h部分恢复，40h完全恢复， 采用1日1次给药方案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良好疗效。,氨基糖苷类-PK/PD给药,氨基糖苷类毒性损害机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷 脂酶。预防关键
9、：减少药物进入耳肾细胞内。研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有饱和性， 故1日1次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。,浓度依赖性抗生素Cmax/MIC,确切的PAE,反复给药适应性耐药,毒性不增加,ONCE-DAILY 1.提高疗效 2.不增加不良反应 3.药物经济与依从,类： “时间依赖型”抗生素 代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等 定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度. 特点：此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE 用药方案：关键
10、是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(T超过MIC的时间药物的PAE时间),类：其它“时间依赖型”抗生素 代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。 定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小 特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。 用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）,药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即
11、,MIC90,时间,浓度,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括 抗菌药物的选用剂量 给药次数 给药途径 疗程 联合用药,给药剂量,按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等） 较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。,最佳剂量,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,
12、给药途径,轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。,给药次数,青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,疗 程,抗菌药物疗程因感染不同而异 一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性
13、链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,联合应用,联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合用药必须有明确的指征。,联合用药的注意事项, 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合,联合用药,SMZ.CO.+苏打片诺氟沙星+苏打片,克林霉素+丁胺卡那莫西沙星+甲硝唑,联合用药应有明
14、确的针对性，防止盲目的组合,抗菌药物大致分为4大类：I 类：繁殖期或速效杀菌剂，如-内酰胺类。 类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类 类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等 类：慢效抑菌剂，如磺胺类。,协同作用（青庆）类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细菌 细胞内作用于靶位。 拮抗作用（青红或青+氯）类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。,相加作用（青磺胺） 相加或增强作用（庆红） 毒性增加（庆磺胺） 相加作用（氯SD） 注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。2、作用机制（靶点）相似
15、的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）,五、个体化给药,特殊生理状态 老年人 新生儿 儿童 孕妇 特殊病理状态 肝功能不全 肾功能不全,老人的病理生理特点,肾功能减退，半衰期延长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 剂量低、分次(成人的3/4) 注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿的病理生理特点,肝药酶系统不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢 药物与血浆
16、蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低，按体表面积或体重折算 避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮 避免肌注,孕妇的病理生理,血容积大，肾血流量大，分布容积大 对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿,妊娠期抗菌药物的选用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺,磺胺药、氯霉素,四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素,青霉素类、头胞菌素类、其他内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）,妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊 谨慎应用妊娠全程可应用,
