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1、精品Friedlander 反应合成新型喹啉衍生物反应合成新型喹啉衍生物(生命科学与工程学院 制药工程专业 )指导教师指导教师: : 摘要摘要: :本文简述了喹啉类抗疟药物的研究现状及展望。为了合成出新的具有抗疟药理活性的喹啉衍生物及其中间体，作者以胡椒醛为初始原料，用浓硝酸和乙酸酐作为硝化剂,探索出了合成 6-硝基胡椒醛的最佳反应条件，在此条件下 6-硝基胡椒醛产率可达 75.4。将胡椒醛硝化后,用 Fe+FeSO47H2O 作为还原剂合成出了 6-氨基胡椒醛，它的产率为 71，高于文献记载的 60的产率。再以 6-氨基胡椒醛与羰基化合物在乙醇钠催化下发生Friedlander 缩合反应，得
2、到新型喹啉衍生物 3a3e。其结构经 IR，1HMNR 和 MS 予以证实,3c 为未见报道的新化合物。关键词关键词: :杂环化合物，抗疟，喹啉衍生物，胡椒醛，6-硝基胡椒醛，6-氨基胡椒醛，Friedlander 缩合反应，合成Synthesis of New Quinoline Deivatives via Feriedlander Reaction(Grade 2002, Pharmaceutical Engineering, College of Life Science and Engineering)Tutor: Dr. Wang Zhao-yangProf. Yan Hai(As
3、tatech Pharmaceutical Co.,Ltd.)Abstract: This article summarized research development of antimalarial quinoline derivatives. In order to synthesize these quinoline compounds and its intermediate, the author took the piperonal as the initial raw material, took aqua fortis and acetic anhydride as nitr
4、ating reagent , explored synthesis of 6-nitropiperonal under the best reaction condition with 75.4chemical yield. After 精品the piperonal nitration, followed by reduction with Fe+FeSO47H2O to give 6-aminopiperonal with 71chemical yield, which was higher than literature record 60c.y Furthermore, 6-amin
5、opiperonal was added with carbonyl compound through Friedlander condensation reaction under sodium ethanol catalysis to obtain new quinoline derivatives 3a3e. Its structure was confirmed through IR, 1HMNR and MS, the new compound 3c has not been reported.Keywords: Heterocyclic Compound, Antimalarial
6、, Quinoline Derivative, Piperonal,6-Nitropiper-onal,6-Aminopiperonal, Friedlander Condensation Reaction, Synthesis.1 前言杂环化合物是指分子中含有碳原子和杂原子形成的环状化合物，杂环中的原子除碳原子以外都叫杂原子，最常见的是氮、氧和硫。杂环化合物种类繁多，数量庞大，是有机化合物中数目最大的一类。杂环化合物广泛存在于自然界中，许多 天然杂环化合物在动、植物体内起着重要的生理作用。例如：中草药的有效成分生物碱,叶绿素, 血红素,核酸的碱基等都是含氮杂环化合物。为数不少的维生素、抗生素
7、以及一些植物色素和植物染料都含有杂环。目前很多合成药物、合成染料、新型高分子材料中也含有杂环结构。在现代药物中杂环化合物占了相当大的比重，因此可以说杂环化合物在生命科学中占有重要地位1。六元氮杂环化合物是杂环化合物最重要的部分，如喹啉(I)等。喹啉的衍生物广泛存于在自然界中，不少合成药物都含有喹啉环结构。1834 年首次从煤焦油中分离出喹啉，稍后用碱干馏抗疟药物奎宁也得到喹啉，喹啉因此得名1。喹啉系萘状含氮杂环化合物，即在 1-位上 N 原子取代了 CH，故又称氮杂萘，也可以看成纯碳苯环和杂环吡啶并合而成，又称苯并吡啶，为无色油状液体，有特殊刺激性味道，属于中等毒性，LD50为 460/。在生
8、产和运输过程中，应避免皮肤污染，注意呼吸道防护等。喹啉衍生物在医药中起着十分重要的作用，许多天然或合成的抗疟药物、抗癌药物均有喹啉环系结构，如奎宁(G)、喜树碱(H)等2。喹啉衍生物的制备及其生物活性研究是目前化学和医学界深入研究的热点内容之一，喹啉衍生物大多具有生物活性，在医药工业中广泛用作药物的中间体。 精品NOCHH3COHNCHCH2(G)N(I)NNOOHH2CH3COO(H)1.1 喹啉类抗疟药物的研究现状抗疟药的研究,始于亚甲基蓝(A),不断研究进而发现了用长链的碱性基团代替其中的一个甲基,所得到的各种化合物抗疟作用明显增强,从而确定了碱性侧链在抗疟作用上的药效意义。NSN(CH
9、3)2N(CH3)2+(A)自然界中有许多天然产物，如从金鸡纳树皮中提取的奎宁是早期的抗疟药物，近几十年来，人工合成了许多抗疟药物如扑疟喹(B)、氯喹(C)、哌喹(E)、伯氨喹(F)、羟基哌喹、磷酸氯喹、磷酸伯氨喹等都是重要的喹啉衍生物类抗疟药物。近年来，人们相继合成出了大量具有抗疟作用的新药如甲氟喹被认为是目前治疗耐氯喹恶性疟疾最好的抗疟药。这些喹啉类药物除了具有抗疟作用外，还具有消炎（如司帕沙星） 、镇痛、降压、抗抑郁、抗过敏、抗支气管哮喘等药理活性3。精品OHNCH(CH2)3NHC2H5H3CCH3(B)NClNHCH(CH2)N(C2H5)2CH3(C)NClNNCH2CH2CH2N
10、NNCl(E)NHN CH(CH2)3NH2O H3CCH3(F)自从 20 世纪 30 年代人类认识氯代喹啉胺类化合物具有抗疟疾作用以来，设计合成喹啉类化合物一直是抗疟药物的研究热点，所以喹啉衍生物至今仍是抗疟疾的主要药物。随着现代科学技术的迅速发展以及药物合成方法的进步，特别是新分离技术、分子药理学和计算机辅助药物分子设计的整体水平不断提升，大量结构新颖的喹啉类化合物得到大量合成并在其家族药物中增添了许多新成员，为人类战胜疟疾作出了重大贡献。现在全世界气候变暖，虫媒体流行加剧，寄生虫病等疾病对人类健康的威胁始终存在，具有广泛生物活性的喹啉类药物肯定将会继续为人类作出新的贡献。1.2 喹啉类
11、抗疟药物的展望目前喹啉类抗疟药物已取得了辉煌成就，但在其它一些寄生虫病流行基本得到控制甚至消灭时，疟疾的流行却难于有效遏制，在世界范围内，疟疾每年临床发病人数有 2 亿，死亡人数达到 150300 万，疟疾的防治问题仍不容乐观4。其中一个重要的原因就是在 20 世纪 50 年代，东南亚、南美地区发现恶性疟原虫对氯喹产生耐药性以来，氯喹作为一种安全性好、特异性强且经济的抗疟药的药性减弱，疟疾的防治工作仍然十分艰巨，迫切需要研制价格便宜、耐受性好、起效迅速和疗程短的新药5。喹啉类药物将继续受到药物化学家、微生物学家、药理学家和临床专家的极大关注，可望在以下几方面有新发展。 精品1.2.1 进一步深
12、入对喹啉类抗疟药物构效关系的研究 (1)以先导物的结构为基础创制新药。通过各种途径或方法得到具有抗疟活性的先导物，确定活性部分的结构，量化构效关系。因为先导物未必是可食用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，可以进一步进行结构修饰和改造，创制新药。 (2)加强对药物抗疟作用机制和疟原虫耐药机制的研究。对药物作用机制的研究是非常重要的，如氯喹的抗疟作用主要是抑制疟原虫对血红蛋白的吸收，恶性疟原虫是因为其染色体基因突变，使其结合或摄人氯喹的能力明显下降，造成药效下降，产生明显的抗药性6。甲氟喹的作用机制是抑制血
13、红蛋白的聚集作用，所以甲氟喹和喹啉之间有抗拒作用，同时用药会降低药效7。目前，喹啉类药物抗疟作用机制主要有以下理论：增加疟原虫溶酶体内pH 值，改变原虫生长环境；抑制溶酶体酶的活性，减少原虫生长所需的营养成分；与 DNA 双螺旋链互作用或抑制 DNA 和 RNA 聚合酶从而原虫增殖；抑制溶酶体内铁的释放，减少原虫生长所需的铁；与高铁血红素结合形成复合物或抑制血红素聚合酶，使血红素游离，并对疟原虫产生毒作用。在现有基础上，对喹啉类药物作用机制和疟原虫耐药机制，尤其是联合用药作用机制，都有待深入，以控制疟原虫的变种和耐药性，仍然任重道远8。应用抗疟作用机制研制新药，已取得了很大成就。如新研制的含喹
14、啉抗疟药 Isoquine(异奎宁)，是利用疟原虫生长、繁殖过程中需要蛋白酶和大量磷酸脂来合成自身的有机物，通过天冬氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂来阻断疟原虫的生长，取得了很好的疗效。继续发展和创新这些作用机制，设计出新的喹啉类药物，解决寄生虫耐药问题。 1.2.2 利用药物代谢知识设计新的喹啉类抗疟药物 随着人们对不良反应的深化认识，人类将会合成出毒副作用更小，临床安全性更高的喹啉类药物新品种，在新药设计和天然药物结构改造方面，我们将进一步考虑药物在人体内代谢变化，生物及微生物的生化过程，了解药物在人体内生物转变的化学过程，深入研究疟原虫在人体红细胞内摄取营养的代谢机制，精品以此为基础对现
15、有的药物进行适当的化学修饰来避免药物在人体内产生的某些化学变化，最大程度地发挥其药效，并且尽量把毒性副作用降到最低，将有助于新抗疟药的研制9。(1)通过修饰缩短药物的作用时间。目前，刚刚完成的对恶性疟原虫全基因组的测序工作，从分子水平上给人们带来寻找特异靶基因的新药的曙光10。在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有的药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。如 Glaxosmithkline 公司研发的伯氨喹衍生物他非诺喹，可有效预防疟疾，且耐受性好，副作用低，是预防疟疾
16、的新药。 (2)通过修饰延长药物的作用时间。为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常在其结构上引进立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内代谢的速度。 1.2.3 优化合成途径合成新的喹啉类抗疟药物寻找新的具有抗疟药理活性的喹啉类衍生物，对这类化合物的结构修饰、作用机理及寻找更有效的先导化合物的研究，是当前正在积极开展和进行的课题。其中优化合成途径是设计合成新的喹啉类抗疟药物一种重要而有效的方法，具有一定的普遍应用前景。为了合成出新的具有抗疟药理活性的喹啉衍生物及其中间体,作者采用 Friedlander 反应方法,设计合成了几种新型喹啉衍生物。芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应，得到喹啉或它的衍生物，这称为弗瑞德兰德（Friedlander）反应。本文以胡椒醛为初始原料，经硝化后生成 6-硝基胡椒醛，目前国内有关 6-硝基胡椒醛合成的研究不多。传统生产方法为11：以发烟硝酸和冰乙酸为硝花剂，在 5以下搅拌 6 小时，产率为 74。此
