免疫与肿瘤课件

《免疫与肿瘤课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫与肿瘤课件（108页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、免疫与肿瘤,肿瘤免疫学（Tumor Immunology） 研究肿瘤抗原性、机体对肿瘤的免 疫应答、机体的免疫功能与肿瘤发生发 展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断和免 疫防治等的学科。,肿瘤细胞在免疫学方面的变化1、基因的突变或异常表达，使肿瘤细胞表面出现新 抗原； 2、一些基因缺失或表达降低，造成某些抗原丢失。 3、肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原，免疫系统能识别 这种抗原并产生一系列免疫应答，最终导致排斥肿 瘤； 4、肿瘤本身对的免疫功能的抑制作用，同时肿瘤细 胞在受到宿主免疫系统攻击后出现抗原调变机制， 也使肿瘤逃避宿主的免疫攻击而得以生长发展。,根据肿瘤在免疫学方面的变化特点，通 过生物应答调节剂

2、调整肿瘤与机体免疫系统 的相互关系，对肿瘤具有一定的免疫治疗作 用。,免疫应答免疫应答（Immune response，IR）是指机体 受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗 原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表 现出一定的生物学效应的全过程。根据参与免疫应答和介导免疫效应的组分和细 胞种类的不同，特异性免疫可分为T细胞介导的细胞 免疫（Cellular immunity）和B细胞介导的体液免疫 （Humoral immunity）。,免疫应答基本过程的3个阶段1、抗原递呈细胞（Antigen presenting cells，APC） 摄取、加工、处理、呈递抗原的阶段； 2、T、

3、B细胞的抗原识别受体特异性地识别抗原； 3、T细胞和B细胞的增殖、分化、活化、产生特异 性效应细胞如CTL和特异性抗体。效应细胞、特异性抗体和其它免疫分子共同发 挥生物学作用。,抗原的加工与递呈1973年，Zinkernagel和Doherty报道，小鼠感 染了淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒后，特异性CTL 对靶细胞的杀伤作用受靶细胞表达的MHC I类分子 的限制。这就是著名的MHC约束现象（MHC restriction）。T细胞不能识别天然的抗原分子，而只能识别与 MHC分子结合在一起的肽，这就要求抗原分子必须 在细胞内降解成抗原肽，并被MHC分子递送到细胞 表面被T细胞识别，即抗原加工和抗原

4、递呈。,抗原递呈细胞和递呈分子1、抗原递呈细胞：具有加工和递呈抗原的细胞。 因为所有的有核细胞都有降解胞质内蛋白质的能 力，而且都表达MHC I类分子，所以，有核细胞 一旦表达非己抗原时，如病毒感染细胞和肿瘤细 胞等，都能成为APC，向CD8+ T细胞递呈抗原。通常把通过MHC I类分子向CD8 + T细胞递呈 抗原的细胞称为靶细胞，而只把表达MHC II类分 子能向CD4 + T细胞递呈抗原的细胞称为APC。,专职APC专指一类特化的细胞，它们具有摄入、加工、 递呈胞外抗原，激活CD4+T细胞，诱导免疫应答的 能力。专职APC必须表达MHC II类、协同刺激信号 分子和各种黏附分子。主要有3

5、类细胞即巨噬细胞、 树突状细胞和B细胞。三类APC在组织分布、摄入抗原的方式/MHC II分子和协同刺激分子的表达、递呈抗原的种类等 方面有一定的区别。它们加工、递呈抗原的能力互 相补充，使免疫系统对所有的抗原产生应答。,抗原递呈分子MHC I类和MHC II类分子：主要组织相容性复 合体MHC I类和MHC II类分子构成两种蛋白质抗原 递呈系统，它们分别向CD8+和CD4+T细胞递呈抗 原肽。MHC分子的功能：1、作为抗原肽受体，结合和递呈抗原肽。经典的MHC分子的最基本的功能是与内源性 抗原肽（MHC I类分子）和外源性抗原肽（MHC II 类分子）结合，表达在抗原递呈细胞和靶细胞表 面

6、，被CD4或CD8阳性细胞识别后产生免疫应答。,MHC I类分子的功能与MHC I类分子结合的抗原肽一般均为经加工 处理过的内源性抗原，包括来自细胞内的自身抗原、 肿瘤抗原、病毒抗原等。与MHC II类分子结合的抗原肽一般均为经加工处理过的外源性抗原，主要来自通过各种途径进入机体的非己抗原，包括各种胞外感染的细菌、真菌、原虫和肠道寄生虫，以及细胞外毒素。,外源性抗原的加工递呈1、外源性抗原被APC摄入后内形成内体 （Endosomes），内体的功能是运输和降解被摄入 的外源性抗原，并且是MHC II类分子荷肽的场所； 移动过程中逐渐成熟，最终形成溶酶体。外源性抗 原在内体/溶酶体中降解产生肽，

7、其中一些长度为 13-18个甚至长到30个氨基酸的肽可以与适当的 MHC II类分子结合。这些肽经II类分子递呈后供 CD4+T细胞识别。,内源性抗原的加工递呈一切出现于胞质内的抗原均属于内源性抗原。 内源性抗原在胞质中产生。内源性抗原的降解过程 可分为内源性抗原泛生物素化（polyubiquitination） 和泛生物素化内源性抗原在蛋白酶体中降解两个步 骤。I类分子是在内质网腔中荷肽的，因此，经蛋白酶体降解产生的内源性抗原肽必须进入ER才能与 I类分子结合。这一过程是在称为抗原加工相关转运 蛋白（TAP）的帮助下实现的。,荷肽后的I类分子结构稳定，从ER进入高尔 基体经糖化修饰后，通过胞

8、吐空泡被转运到细胞 表面，供CD8+T细胞识别。,抗原递呈的生理意义T细胞只能识别MHC分子递呈的蛋白质抗原肽 和CD1分子递呈的脂类抗原，这就决定了T细胞介 导的免疫应答所具有的基本特性。1、抗原递呈与T细胞对非己抗原的监视：非己抗原通过加工后被MHC分子递呈到APC或 靶细胞表面，被CD4+和CD8+T细胞识别。T细胞对 MHC/肽复合物的特异性识别是极其敏感的。一个特 异性T细胞能够识别APC表面由100-200个特定 MHC分子递呈的特定非己抗原肽，其数量还不到 APC表面MHC/肽复合物总量的1%。,2、免疫调节作用：只有能够被MHC分子递呈的抗原才有可能被T细 胞识别并启动免疫应答

9、。所以，一个个体对抗原的 免疫应答在很大程度上是由该个体的MHC基因决定 的。因此，MHC等位基因产物通过抗原递呈参与免 疫调节。,T细胞对抗原的识别1、TCR与MHC分子-肽复合物的相互作用：经过加工的抗原被MHC分子递呈到细胞表面， 在适当的条件下被具有特异性受体的T细胞识别。 未致敏的T细胞在外周淋巴器官中与APC相遇并被 激活，而已致敏的T细胞离开外周淋巴器官经血液 循环进入抗原入侵部位发挥效应。,CD4+和CD8+T细胞表面都具有特异性T细胞 抗原受体，即TCR， TCR和 TCR识别抗 原的方式是相同的。 TCR 的链和链的可变区共同组成TCR 的抗原结合部。TCR识别抗原的信号主

10、要是通过CD3复合体传 导的。TCR的抗原结合部位的特点是与其配体即 MHC/肽的特点相适应的。,特定的MHC分子可以与多种肽结合。I类分子结 合的肽可为8-11肽，与II类分子结合的肽的长度范围 一般从13-30个氨基酸。TCR与其配体的结合是低亲和力的，在一定的 时间里，一个MHC分子/肽复合物可连续激活几十至 200个TCR/CD3复合体。 TCR/CD3信号积累，激 活T细胞。这一作用方式使得APC或靶细胞表面只 要有少量配体就可激活特异性T细胞。,2、参与T细胞-APC，T细胞-靶细胞相互作用 的粘附分子：T细胞识别抗原时要求与APC或靶细胞发生短 暂接触，这对于T细胞从APC或靶细

11、胞表面大量的 MHC分子中筛查出一种为数极少的特定的MHC/肽 复合物并传导激活信号是必不可少的。APC表面的MHC分子中绝大多数含有自身肽， 只有不到0.1%的MHC分子含有非己抗原。TCR与 MHC/肽配体的结合是低亲和力的，还需要辅助受 体分子CD4、CD8和一系列其它粘附分子的参与才 能保证T细胞的激活。,CD4和CD8分子在T细胞对MHC I类和MHC II 类分子的区别性结合中起着关键性作用。在T细胞识别抗原的过程中，CD4分子通过膜远 端的结构域与MHC II类分子2结构域中的一个保守 部位结合，因此CD4+T细胞识别APC表面的II类分 子/肽复合物。CD8分子则与MHC分子重

12、链3结构 域中的一个保守部位结合，因此CD8+T细胞识别靶 细胞表面的I类分子。CD4和CD8分子的参与可使T细胞激活所必须 的抗原量降低100倍，提高了T细胞识别抗原的敏感 性。,T细胞的激活T细胞识别抗原后，出现一系列和激活有关的事件：1、信号的跨膜传递2、胞内信号的转递3、转录因子的活化和转位4、基因的转录激活5、新分子的表达6、细胞因子的分泌7、进入细胞周期8、细胞亚群的分化,未致敏T细胞的激活需要双重信号。1、T细胞借助TCR识别由MHC分子递交的抗原 肽之后，通过TCR/CD3复合体传递抗原特异性识别 信号（第一信号）；2、以CD28为主的T细胞表面辅佐分子，识别相 应配体B7，传

13、递非特异性协同刺激信号（第二信 号）。信号转导是免疫细胞激活的重要步骤。,T细胞激活的信号转导信号转导（signal transduction）是指一种信号 形式转换成另一种形式。通过信号转导，细胞外信号被转换成胞内信号 的生化事件，使信号进入细胞核，引起基因的转录 和表达。信号转导涉及蛋白质的磷酸化和脱磷酸化，有 多种激酶和磷酸酶参与。,蛋白激酶和磷酸酶：蛋白质肽链某些氨基酸残基上的氢原子可以被 ATP释放的磷酸根取代而发生磷酸化。如果因磷酸化而被修饰的蛋白质属于酶，即可 使其处于激活状态；如果被修饰的是信号转导中的 蛋白和信使分子，则可启动后续的信号转导级联反 应。蛋白激酶：1）蛋白酪氨酸

14、激酶（TPK）；2） 丝氨酸/苏氨酸激酶；,蛋白激酶：1）蛋白酪氨酸激酶（TPK）；2）丝氨酸/苏氨酸激酶；蛋白磷酸酶：1）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase）；2）丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。,细胞因子受体启动的信号转导在T细胞激活中 的作用T细胞激活后45min IL-2开始分泌，与激活前相 比，其含量增加了1000倍以上。同时IL-2受体开始 表达。IL-2和IL-2受体结合为活化的抗原特异性T细 胞提供了生长和增殖信号。,激活的T细胞进入细胞周期，并发生抗原特异 性克隆扩增，同时发生细胞因子依赖的T细胞亚群 分化，以及免疫记忆细胞的形成。激活的T细胞一天内可以分裂2-3次，由此产生 大量的子细胞

15、。,T细胞没有进入激活状态，就不会有各种基因的 表达，包括IL-2和IL-2R编码的基因表达，因而无法 启动由细胞因子受体介导的信号转导。换言之，细 胞因子IL-2一般不能有效地作用于未致敏和未激活 的CD4 T细胞，因为这些细胞表面不出现由 三链组成的高亲和力IL-2受体。,T细胞免疫应答的效应机制T细胞介导的效应有两种基本形式：一种是由 CTL介导的特异性细胞裂解或溶细胞的作用；另一 种为超敏反应T细胞（主要是Th1）介导的、以单个 核细胞浸润为主的炎症反应。,CTL对靶细胞的杀伤1、CTL的分化成熟：CD8+CTL在体内以非活化的 前体细胞（CTL-P）形式存在。它必须经过抗原激 活并在

16、Th的协同作用下才能分化发育成效应的CTL。2、CTL杀伤靶细胞的两个阶段： 1）效-靶细胞结合阶段 CTL表面的TCR识别靶细 胞表面的MHC I类分子与抗原肽，然后CTL上的 淋巴细胞功能相关抗原LFA-1从低亲和力转向高亲 和力状态，与靶细胞膜表面的细胞间粘附分子结 合，从而在两类细胞间进行配接。,效-靶细胞相互接触后，通过受体的信号转导等 过程，使CTL细胞活化并释放细胞介质。该过程经 历数分钟，是一个耗能过程，并依赖Mg2+离子存在。2) 靶细胞裂解阶段 CTL对靶细胞造成不可逆损 伤，使靶细胞裂解或凋亡。一般此过程历时约1h 或更长时间，是Ca2+离子依赖性的。,CTL杀伤靶细胞的两种机制分泌型杀伤和非分泌型杀伤。前者指CTL分泌 诸如穿孔素一类的介质使靶细胞裂解；后者指CTL 通过表面FasL与靶细胞表面的Fas结合后诱导细胞 凋亡。1、分泌型杀伤：CTL与靶细胞接触后，可释放一系列颗粒物质，从而发挥杀伤作用。1）穿孔素：包括各种毒性细胞因子，如TNF- 、Perforin及一些蛋白酶如颗粒酶（granzyme） 或片段酶（fragmentin）。,