肺癌-内科治疗

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1、肺癌的内科治疗,德州联合医院荆永建,Globle Incidence of Lung Cancer(2001),初诊肺癌分期,Global Mortality OF Lung Cancer(2001),概 述,肺癌的流行病学现状二高二低 异质性明显，组织发生复杂二个研究热点,研究热点,早期发现，早期诊断，早期治疗-二级预防晚期肺癌非手术化疗为主综合治疗,肺癌临床特点、分期,SCLC和NSCLC在生物学行为、肿瘤标志、临床特征、癌细胞抗原性、以及对放、化疗的敏感性等方面截然不同,SCLC和NSCLC特征区别,SCLC NSCLC发病情况 占肺癌20-25% 75-80%分化程度 极差 低高类型

2、燕麦细胞型 鳞癌(30-40%)中间细胞型 腺癌(20-40%)支气管肺泡细胞癌大细胞癌混合癌倍增时间 75.9天 Sq 92天Ad 168天转移 早 较晚手术切除率 低 较高放化疗敏感性 高 低,肺癌分期,分期 P-TNM,期 AB 期 AB,T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T3N2M0 T4N02 M0 T 0 4N 2M0 T 0 4N0 3M1,期 AB,期,5年生存率%,67 57 55 393825237 3 1,肺癌治疗现状,化疗在肺癌多学科治疗中地位,化疗的优点,手术和放疗只是局部治疗能彻底消灭亚临床癌细胞, 控制转移和微转移

3、灶手术和放疗需要特定的手术条件和设备,肺癌化疗的适用范围,SCLC包括局限期和广泛期，前者联合放、化疗，后者主要为化疗 NSCLC（1）新辅助化疗，IIIa期（2）术后辅助化疗，II-III期（3）姑息化疗，IIIb-IV期 腔内注射: 顺铂 支气管动脉插管化疗 ：吉西他滨,关于非小细胞肺癌术后化疗的问题,目前比较统一的意见1、1a期不须辅助化疗2、1b期一般不须化疗，但如果存在高危因 素：细胞分化低，恶性程度高的肿瘤；术后肿瘤标志物不下降；3、II-III期术后须进行化疗，其中III期患者还应注意化疗与放疗的结合,肺癌常用化疗药物的发展,时间 化疗药物 缓解率70年代 CTX，MTX为主 5

4、 10% 80年代 蒽环类，长春碱类， 35 65%铂类90年代 铂类 ，Gemzar, 70 90%taxole CPT-112004年 培美曲塞（pemetrexet alimta ）,肺癌化学治疗观点,铂类方案仍为首选含铂两药方案优于单药,也优于三药老年人和PS差的病人可用GP三周方案或单药非铂方案不推荐一线使用晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而定，周期数多不一定合适铂类加三代药的联合化疗延长生存,改善生存质量,非小细胞肺癌治疗经验,铂类成为首选，延长生存2月； 提高10% 1年生存率 DDP方案不影响晚期NSCLC的QOL,可减少呼吸短促和疼痛,. 铂类方案联合化疗 vs. 支持治

5、疗,非小细胞肺癌治疗经验,充分的水化（液体量2000-3000ml） 利尿剂（甘油果糖、甘露醇、呋塞米） 足量的止吐药物（五羟色胺受体抑制剂、盐酸异丙嗪、盐酸甲氧氯普胺）,. 顺铂的疗效优于卡铂,NSCLC化疗方案的选择,目前NSCLC治疗方案以三代药加铂类为主要方案，疗效较好，副反应少些,一线用药：长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇 二线用药：多西紫杉醇 三线或维持治疗：培美曲塞,SCLC化疗方案的选择,目前SCLC治疗方案以VP-16加铂类为主要方案，疗效较好，副反应少些,一线用药：足叶乙甙 二线用药：伊立替康、拓扑替康 三线治疗：吉西他滨、诺维本、紫杉醇等等,SCLC有效联合方案,CAO（CAV

6、）CTX 600 1000mg / m2/ d1 IVADM 4050mg/m2/d1 IVVCR 11.2mg/m2/d IV,CAPCTX 600mg / m2/ d1 IVADM 4050mg/m2/d1 IVDDP 4060mg/m2/d1 IV,30 61%,有效率,50 60%,EAP（VAP）DDP 80mg/m2/d1 VDVp16 100mg/ m2/d1 3(5) VDADM 40mg/ m2/d1 IV每3 4周重复,60 80%,SCLC有效联合方案,EPDDP 80100mg/m2/d1（水化）VDVp16 100mg/ m2/d1 3(5) VD每3 4周重复CEC

7、BP 350450mg/m2/d1 VDVp16 100mg/ m2/d1 3(5) VD每3 4周重复,有效率,47 92%,SCLC有效联合方案,二线治疗铂类+CPT-11(或Topotecan),有效率,33 50%,化疗时应注意的问题,充分考虑各药物的特性，结合既往化疗史注意保肝治疗化疗前后、期间定期查血象化疗药物充分水化减少毒副反应药物的应用联合生物调节剂（BRM）治疗,化疗停药指征,用药时间已超过通常显效时间或累计剂量已过可能显效剂量及显效后肿瘤复发血象下降，WBC23109，PL580109 不能控制频繁呕吐及腹泻者严重的肝、肾及神经系统疾患或其他毒副反应发生,化疗禁忌症,营养状

8、态差，恶液质或生存时间2个月者WBC4 109 /L，PL100109 /L 或既往多疗程化疗或放疗使白细胞、血小板数低下者有骨髓转移或曾广泛对骨髓照射而进行的放疗者严重肝肾功能障碍大咯血年老体弱、心功能不良、严重感染、体温 38者 要慎用某些化疗药物,结论,晚期肺癌原发灶大，局部及远处转移多，且患者体质弱, 化疗是唯一兼顾局部和全身的方法重视支持治疗和化疗毒副反应的防治措施局部和全身治疗有机地配合,肺癌的分子靶向治疗,针对的是非小细胞肺癌 主要针对腺癌 主要应用的药物：EGFR-TKIVEGF,肺腺癌驱动基因研究,由美国肺癌突变联盟(Lung Cancer Mutation Consorti

9、um，LCMC)进行，共有来自美国各地的14家医疗中心参与 。 这是一项前瞻性研究，采用一种可以检测出10种已知驱动突变(driver mutation)的多重检测方法对肺癌组织进行评估。除EGFR外，还包括ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。其中大多都有相应的靶向治疗药物正在研发中。,肺腺癌驱动基因研究,目前肺腺癌驱动基因研究来自516位患者样本分析，现有数据显示，54%的肿瘤样本只存在一种驱动突变,肺腺癌驱动基因抑制剂,EGFR突变：EGFR抑制剂在EGFR依赖的肺癌中显示出应用前景，该类药物有吉非替尼、厄洛替尼等。 KRAS突变： K

10、RAS率在肺腺癌中约为2%25%，在肺鳞癌中约为7%；吸烟状况可影响KRAS突变率；KRAS突变是一个弱的预后因素。目前，KRAS突变状况尚不能用于任何治疗方案的患者选择。 ALK融合：与肺腺癌患者诊断时低年龄、不吸烟状况和肝转移相关，与性别、分期和脑转移无关。ALK融合率在肺腺癌中约9.6%。针对ALK的抑制剂为crizotinib（克里唑替尼）。,EGFR-TKI应用的一点体会,亚裔、女性、非吸烟、肺腺癌突变率高 E G FR 细胞内的受体结合区主要是酪氨酸激酶(T K )系统,T K 结构域的第19 个外显子的框架缺失和第21 个外显子内的氨基酸取代 第20外显子基因突变与耐药有关,EG

11、FR-TKI应用的一点体会,EGFR不与化疗同时应用 如果一线应用，需行基因突变的监测，19、21外显子是否有突变，只要有一个外显子的突变就可以一线应用 二线使用时，可以不做基因监测，直接应用，观察疗效。 EGFR基因突变的监测以组织学或脱落细胞学为准，外周血参考价值不大,EGFR-TKI应用的一点体会,突变型一线使用TKI可以更好的延长患者的无进展生存期 当TKI出现耐药后给予常规化疗，恢复基因突变，再继续应用可仍然有效 TKI的疗效分离现象：对骨、脑转移疗效稍差 皮疹与与疗效的关系,EGFR-TKI耐药的机制,EGFR依赖的突变：当肿瘤长期暴露在吉非替尼中可产生耐药， 1、药物转运蛋白的活化, 将细胞内药物排出胞外 2、降低药物活化或是增强细胞内药物解毒作用 3、药物靶点的改变和损伤靶点的修复增强 4、细胞凋亡抑制和细胞周期停滞!,EGFR-TKI耐药的机制,EGFR非依赖的突变：2 0 号外显子7 9 0 位T突变为M (T790M)是肿瘤对吉非替尼 和厄洛替尼 获得性耐药的重要原因,