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1、第三章 药物的体内代谢和变质反应,学习目标,1写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素，药物代谢反应的类型。 2应用预防变质反应发生的相关措施，解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题。 3应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验。 4知道第相和第相生物转化反应的类型。 5知道药物代谢在新药研究中的应用。,药物代谢的定义,药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化药物的生物转化（DrugBiotransformation）-转化在体内酶的作用下进行,代谢反应的分类,官能团化反应-I相反应(Phase I)结合反应-相反应（Phase ）,第一节 药物的官能团
2、化反应,（第相生物转化）,官能团化反应,进行氧化、还原、水解等化学反应-在酶的催化下使产生极性较大的官能团-如羟基、羧基、氨基和巯基等代谢产物的极性增大利于结合反应,一、氧化反应,碳原子上形成羟基、或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物药物代谢中最常见的反应-大多数药物都可能被氧化,1芳环的氧化,引入羟基，得相应的酚类发生在芳环的对位,如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去活性。,苯妥英,羟基苯妥英,2烯烃和炔烃的氧化,生成环氧化物中间体中间体的反应性较小不与生物大分子结合进一步代谢生成反式二醇化合物,如抗癫痫药卡马西平,卡马西平,3饱和碳原子的氧化,长链烷基的氧化发生在空间位
3、阻较小的侧链末端，被氧化生成-羟基或-1羟基化合物。如丙戊酸钠，,芳烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，常被氧化成苄醇或烯丙醇。如降血糖药甲苯磺丁脲，,4碳杂原子的氧化,氧、氮和硫等杂原子上的烷基在体内代谢过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应。,（1）C-O的氧化反应,如非那西丁在体内去乙基，可生成活性代谢物对乙酰氨基酚。,非那西丁,对乙酰氨基酚,（2）C-N的氧化反应,如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半，致惊厥作用增加 了2倍。,哌替啶,（3）C-S的氧化反应,如西咪替丁氧化成亚砜化合物。,西咪替丁,5胺类的氧化,脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物-体内代谢方式复杂-产
4、物较多主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应,如-受体阻断剂普萘洛尔代谢，经由两条不同途径，所得产物均无活性。,叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。如氯丙嗪的氧化代谢。,氯丙嗪,6醇、醛的氧化,醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的醛和羧酸。如维生素A的代谢即为氧化成维生素A醛和维生素A酸，其生物活性降低。,二、还原反应,1卤化物的脱卤还原,卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯或脱溴。如氟烷和甲氧氟烷可脱除溴和氯而保留氟：,氟烷,甲氧氟烷,2羰基化合物的还原,醛或酮在酶催化下还原为相应的醇-醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合-易
5、于排泄,如非甾体抗炎药物芬布芬，在体内经还原后生成仲醇类代谢物。,芬布芬,3硝基及偶氮化合物的还原,酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物。,三、水解反应,含酯和酰胺结构易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等-也可在体内的酸催化下进行产物的极性较其母体药物强,如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。,普鲁卡因,第二节 药物的结合反应,（第相生物结合）,一、生物转化与药物活性的关系,药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况：,（一）由活性药物转化成
6、无活性代谢物,如苯巴比妥经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。,苯巴比妥,对羟基苯巴比妥,（二）由无活性药物转化成活性代谢物,如无生物活性的氯胍经体内氧化后环合成环氯胍，具有抗疟作用。,氯胍,环氯胍,（三）由活性药物转化成仍有活性的代谢物,如保泰松在体内代谢成羟基保泰松，羟基保泰松的药理作用不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。,保泰松,羟基保泰松,（四）有无毒性或毒性小的药物转化成毒性 代谢物,如利尿药呋塞米在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物。,呋塞米,呋塞米的环氧化合物,（五）经生物转化改变药物的药理作用,如抗忧郁药异烟酰异丙肼，经体内作用脱去异丙基成为异烟肼
7、。,异烟酰异丙肼,异丙肼,二、药物在体内生物结合反应的类型,（一）与葡糖醛酸的结合如对乙酰氨基酚的酚羟基与葡糖醛酸结合形成醚型O-葡糖苷酸。,对乙酰氨基酚,醚型O-葡糖苷酸,（二）与硫酸基结合如甲基多巴结合成甲基多巴硫酸酯。,甲基多巴,甲基多巴硫酸酯,（三）与氨基酸的结合如异烟肼与甘氨酸的结合成酰胺。,异烟肼与甘氨酸的酰胺产物,异烟肼,（四）与谷胱甘肽的结合如硝酸甘油形成硫醚氨酸。,（五）乙酰化反应如异烟肼可经乙酰化反应生成异烟酰肼。,异烟肼,异烟酰肼,（六）甲基化反应能发生甲基化反应的药物有儿茶酚胺类、苯酚类及胺类等。,第三节 药物的生物转化和药学研究,一、药物的生物转化对临床合理用药的指导
8、,（一）药物的口服生物利用度（二）合并用药（三）给药途径（四）解释药物产生毒副作用的原因,二、药物的生物转化在药学研究中的应用,（一）基于药物代谢发现先导化合物（二）基于药物代谢优化先导化合物,第四节 药物的变质反应,水解反应氧化反应异构化反应脱羧反应聚合反应空气中的二氧化碳也会影响药物的质量,一、药物的水解反应,（一）水解反应的类型包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。,1盐类的水解,如磺胺嘧啶钠、地巴唑的水解,磺胺嘧啶钠,地巴唑,2酯类的水解 如解热镇痛药阿司匹林的水解,3酰胺类及其衍生物的水解 如对乙酰氨基酚、异烟肼及苯巴比妥的水解,对乙酰氨基酚
9、,异烟肼,苯巴比妥,4苷类、醚类的水解,如氨基糖苷类链霉素的水解,5卤烃类的水解 如氮芥类的水解,6其他结构类型药物的水解 如肟类药物、腙类药物、脒类药物等也易水解,肟类药物,腙类药物,脒类药物,（二）影响水解的结构因素,1电性效应2空间效应,（三）影响水解的外界因素及预防水解措施,1水分2酸碱度3温度4赋形剂和溶剂的影响,二、药物的自动氧化反应,（一）自动氧化的结构类型包括酚类、芳胺类、巯基类、碳碳双键类、杂环类及其他类型。,1酚类与烯醇类,如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。,2芳胺类,如磺胺类药物,3巯基类,如卡托普利,4碳碳双键类,如维生素A,
10、5杂环类,如含呋喃环等杂环结构的药物可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成氧化物。,6其他类,（二）影响自动氧化的结构因素,1C-H键的自动氧化2O-H键的自动氧化3N-H键的自动氧化4S-H键的自动氧化,（三）影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施,1氧气2光线3酸碱度4温度5重金属离子,三、药物的其他变质反应,（一）异构化反应一些药物在光照、受热及溶液pH改变时会发生顺反异构、旋光异构和差向异构等异构化反应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产生不良反应。,如维生素A长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成4-顺式异构体和6-顺式异构体,改变了维生素A的全反式构型，使其药理活性下降。,维生素A,（二）脱羧、脱水反应,如维生素C在一定条件下可促使内酯环水解，并进一步发生脱羧反应生成糠醛，继之聚合呈色。,（三）聚合反应,如氨苄青霉素易产生大分子聚合物，能引发机体过敏反应。,四、二氧化碳对药物质量的影响,1、改变药物的酸碱度2促使药物分解变质3导致药物产生沉淀4引起固体药物变质,
