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1、从基因组学、系统生物学 到转化医学 - 高血压发病机制研究趋向,朱鼎良 上海市高血压研究所,近代生命科学研究的发展趋势,大科学时代在传统生物学基础之上集数学、统计、工程学、计算机信息科学的交叉综合、理论和实验相结合，在研究视角、思路、组织架构上大变革跨团队、跨学科、跨国界合作 科学前沿技术基因组学、干细胞、再生医学、分子影象、纳米技术等 转化医学3P时代（预测、预防、个体化医疗）,复杂性状疾病近十多年研究策略,疾病基因组学研究国家973项目、国家863、科技部重大专项（1997- 2004年）系统生物学研究国家973项目（2005-2009年）转化医学研究,基因组学研究 - 一种崭新的研究视角
2、,从单基因到全基因组人类基因组计划（HGP)基因组单倍体图谱计划（HapMap project）,- ODonnell C J , Nabel E G. Circ Cardiovasc Genet 2008;1:51,2 successful GWAS studies on BP （P5 x 10-8）,CHARGE,BPgen,CYP17A1,CSK,11 SNPs,8 SNPs,SH2B3 ATXN2,高血压基因研究 现状与未来,现状1.关联研究和连锁分析未能发现高血压易感基因及其变异；2. GWAS研究发现的血压相关位点,其对人群血压的影响及其微弱(70000例)3. 不同人种、人群的血
3、压GWAS研究“AGEN BP-GWAS”。- Dominiczak AF, et al. Hypertens 2010;56:1017,高血压基因研究 现状与未来,对高血压GWAS的评介(反方)1. GWAS研究未能揭示高血压的遗传结构、未发现 致病基因变异、未发现新的发病机制、未发现新的治疗靶点、未发现临床有用的遗传标记；2. 需要开发新一代研究技术和策略;3. 重视少见基因变异(rare genetic variants)对血压的作用。- Kurtz. Hypertens 2010;56:1021,- ODonnell C J , Nabel E G. Circ Cardiovasc G
4、enet 2008;1:51,系统生物学 - 一种崭新的研究思维方式,从单一组分到系统网络调控系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质和代谢物小分子等）的构成以及在特定条件下相互作用的学科。其核心是整体性研究和系统性研究，“整合”是系统生物学的灵魂。这是有别于迄今为止所有其他生物学分支学科的思维和研究方式，是一种崭新的思想。它既关心对一个系统中所有组分及组分之间相互关系的发现，又致力于将组分相互作用网络调控系统行为有机地整合在一起，体现出系统的新特征。,系统生物学研究思路,在阐明全部参与生物系统作用的生物分子组分的基础上，进而搞清参与功能表现的模体（motif）、代谢
5、途径（pathways）和信号通路（signaling）, 然后选择某些与复杂性状疾病相关的系统，搞清系统中模体参与代谢途径（pathways）和/或信号通路（signaling）调节的网络结构（模件，modules），最后由不同网络结构构建完整的网络组织（organization）。,系统生物学研究方法,建立关键的系统分析和整合分析的设计和技术平台。主要包括实验分子生物学（湿实验）和计算机生物学(干实验)技术平台。前者以发展微量、精确和大规模分离、鉴定、监测和系统扰乱及其功能评价系统为主要目标，后者以生物模拟，提出假设及进行系统功能预测为主要任务。通过“干”、“湿”结合，建立具有统一标准和语
6、言的系统形态。,Guyton数学模型 人体长期血压调控的定量分析,循环系统调节模型(多变量、非线性的大系统）400多个生理变量354个功能块18个子系统 系统内输入-输出关系、反馈关系用框图表示数字模拟、计算机分析：接点、常数、变量上下限，时间常数，变量间关系压力置定点的调控：肾脏,Physiology and genomics: toward systems biologyThe last ten years have seen an unprecedented merge of physiology and genomics. While the field of physiologica
7、l genomics is still very young, the introduction of the concept of systems biology promises to propel physiological genomics to a whole new level. In this brief article, we outlined some of the great opportunities and challenges for physiologists at this exciting time of physiological sciences, and
8、used our own experience from the last ten years as an example to discuss how we could expand and go beyond the combination of physiology and genomics to achieve a systems understanding of biology.,- Cowley A. Acta Physiologica Sinica, 2006, 58 : 1-4,生理学与基因组学-走向系统生物学,国内高血压机制系列性研究举例,genetic study (ass
9、ociation study, GWAS) RAS (Ang II receptor, ACE2) vascular remodeling Capsaicin/TRPV1 Channelrenal dopamine receptor- GRK4EETsTRP/KYN pathwayH2S,From Bench to Bedside, From Bedside to Community,T1, is “the transfer of new understandings of disease mechanisms gained in the laboratory into the develop
10、ment of new methods for diagnosis, therapy, and prevention and their first testing in humans.” T2, is “the translation of results from clinical studies into everyday clinical practice and health decision making.” Some authorities divide T2 into T2 includes guideline development, meta-analyses, and s
11、ystematic reviews, whereas T3 includes dissemination and implementation research.Lauer MS, et al. Circulation 2010;121:929-933,NIH 资助转化医学的目标,1. building a national clinical and translational research capacity, 2. providing opportunities for training and career development, 3. enhancing consortium-wi
12、de collaborations, 4. Improving community health through research, 5. advancing T1 to accelerate the translation of basic science discoveries to clinical testing.- Lauer MS, et al. Circulation 2010;121:929-933,T1: Connecting Basic and Clinical Research,基础：“Omics” 产生的大量资料,对疾病的分子、基因和细胞基础的认识取得巨大进步挑战：对大
13、量复杂的基因型和表型数据进行整合、分析和分享，使之发挥最大作用,T2: Bridging Research and Practice,Implementation research takes interventions that are generally accepted as beneficial and addresses their extension or adaptation to specific populations or settings, testing a variety of educational approaches, behavioral techniques
14、, and environmental or organizational strategies. The study populations can come from a variety of settings and other community settings- Lauer MS, et al. Circulation 2010;121:929-933,转化研究: 一种崭新的研究理念 和实施体系,打破基础与临床的隔阂从”小作坊式”研究走向大规模联合研究“consortium”全面规划、资源共享,转化医学：我们准备好了吗？,研究资料（基因型和表型）和转化靶标临床和社区研究队列Cons
15、ortium和network科学规划、共享机制,高血压新定义,Giles TD, et al. J Clin Hypertens . 2009;11:611-614.,高血压是一个由多种复杂和相关因素导致的、逐渐进展的心血管综合征。这一综合征的早期标志常出现在血压持续升高以前，所以不能仅依据个别血压值进行高血压分类。疾病进展与心血管功能和结构异常密切相关，进而引起心脏、肾脏、大脑、血管和其它靶器官损害，导致过早发生心血管事件和死亡。,Intermediate Lesion,Early Vascular Ageing (EVA) Atherosclerosis and arterial stiffening,Foam Cells,Fatty Streak,Atheroma,Fibrous Plaque,Complicated Lesion/Rupture,From First Decade,From Third Decade,From Fourth Decade,Growth of the Lipid Core,Smooth Muscle and Collagen,Thrombosis,Endothelial Dysfunction,- Nilsson PM, Laurent S, et al. Hypertension 2009;54:3-10,
