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1、第五章 芳酸类药物的分析,第一节 结构与性质,第二节 鉴别试验,第三节 特殊杂质检查,第四节 含量测定,常见的芳酸类药物 (可分3类）,解热镇痛药,消毒药,防腐药,布美他尼,苯甲酸类,布洛芬,其他芳酸类,第一节 结构与性质,一、结构分析,包括：芳酸、芳酸盐、芳酸酯,共同点：苯环、羧基,不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）,二、性质,（一）物理性质,（1）固体 具有一定的熔点,（2）溶解性,芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。,游离芳酸类兽药几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；,（二）化学性质,1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸；,X、NO2等吸电
2、子取代基存在使酸性增强,CH3、NH2 、OH等斥电子取代基存在使酸性减弱,邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强,（二）化学性质,2. 芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。,（二）化学性质,利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，可用水解后剩余滴定法测定其含量；,芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。,化学性质,4. 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如:具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,（二）化
3、学性质,第二节 鉴别试验,1、FeCl3反应,具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物,水杨酸(紫堇色) 对氨基水杨酸钠(紫红色) 水杨酸二乙胺 对乙酰氨基酚 (蓝紫色),直 接 FeCl3 反应 ：,酚羟基,鉴别,直 接 FeCl3反应 ：,鉴别,间 接 FeCl3反应 ：,阿司匹林 Ch.P（2000） 鉴别 取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。,鉴别,2、重氮化偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,鉴别,重氮化,对乙酰氨基酚,（扑热息痛）,对氨基水杨酸钠,直接：盐酸普鲁卡因间接：,鉴别,3、水解反应,鉴别,水煮,4、溴代反应,鉴
4、别,分解产物的反应,5、特殊反应,鉴别,管壁凝结成白色升华物,UV TLC HPLC,鉴别,仪器法,鉴别,仪器法,O-H 31002500 cm-1 酯 c=o 1760 cm-1羧基c=o 1690 cm-1 芳环c-c 1610, 1485 cm-1芳环邻二取代C-H 750 cm-1 O-H 920 cm-1,IR,3000 2000 1800 1600 1000 800,第三节 特殊杂质检查,一、水杨酸中苯酚的检查,1. 杂质来源,原料残存（生产过程中原料反应不完全）,特杂,特杂,二、阿司匹林中水杨酸的检查,原料残存（生产过程中乙酰化不完全）,水解产生（贮存过程中水解产生）,1. 杂质
5、来源（ 有毒、氧化为醌有色物质）,2. 检查方法 标准对照法反应原理：酚羟基可直接与高铁盐Fe3+反应限 量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）,特杂,其他杂质： 乙酰水杨酸酐（ASAN） 乙酰水杨酰水杨酸（ASSA） 水杨酰水杨酸（SSA）,特杂,第四节 含量测定,一、中和法,1. 直接滴定法 pKa 36,阿司匹林 Ch . P（2000）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18
6、.02mg的C9H8O4。,含量,含量,醇中,阿司匹林直接滴定法,酚酞,（1）测定方法及计算Ka=3.2710-4 ；反应摩尔比为11,（2）讨论,含量, 中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言, 优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸） 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定,含量,2. 水解后剩余滴定法,阿司匹林原料药,含量,酯的一般含量测定方法,USP（25）方法：取本品约1.5g，精密称定，加入NaOH滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示
7、液，用H2SO4滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的NaOH ，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。,2NaOH（过量）H2SO4Na2SO42H2O,剩余滴定：,水解：,含量,反应摩尔比为12,优点： 消除了酯键水解的干扰 缺点： 酸性杂质干扰尚存在,水解后剩余滴定法,含量,每1 ml的NaOH滴定液（0.5 mol/l）相当于45.04 mg 的C9H8O4,3. 两步滴定法,如阿司匹林片的测定：,阿司匹林片、阿司匹林肠溶片,含量,取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加
8、中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加NaOH滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的NaOH滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。,第一步中和,含量,两步滴定法,第二步 水解后剩余滴定,含量,两步滴定法,2NaOH（过量）H2SO4Na2SO42H2O反应摩尔比为11,剩余滴定：,含量,降低了 酯键水解的干扰,本法消除了酸性杂质的干扰，,片剂含量测
9、定结果的计算,含量,剩余滴定：,4. 双相滴定法 芳酸碱金属盐,如苯甲酸钠 Ch.P(2000),溶剂：水乙醚,取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基红指示液2滴，用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用HCl滴定液(0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的HCl滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。,乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇。随着滴定
10、不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。,优点：消除了反应产物的干扰,二、亚硝酸钠滴定法,含量,具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物,1. 直接紫外分光光度法*注射液 Ch.P（2000）,三、紫外分光光度法,含量,2. 柱分配色谱紫外分光光度法,水杨酸的限量测定固定相：FeCl3, SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量,USP（25）阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸,1. 阿司匹林栓剂 Ch.P（2000）离子抑制 色谱法 内标法定量,2. 对氨基水杨酸钠 USP（25）离子对反相 HPLC 内标法定量,四、HPLC,3. 酚
11、磺乙胺 Ch.P（2000）正相 HPLC 内标法定量,*鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（C） A. 碘化钾 B. 碘化汞钾 C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁 E. 亚铁氰化钾,*测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（BC） A. 重量法 B. 酸碱滴定法 C. 高效液相色谱法 D. 络合滴定法 E. 高锰酸钾法,* 两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A） A. 18.02mg B. 180.2mg C. 90.08mg D. 45.04mg E. 450.0mg,反应摩尔比为11,T滴定度，每1m
12、l滴定液相当于被测组分的mg数 c滴定液浓度，mol/L M被测物的摩尔质量，g/mol n1mol 样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1n,*苯甲酸钠的含量测定，Ch.P（2000）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为（D）,A. 水乙醇 B. 水冰醋酸 C. 水氯仿 D. 水乙醚 E. 水丙酮,* 双相滴定法可适用的药物为（E） A. 阿司匹林 B. 对乙酰氨基酚 C. 水杨酸 D. 苯甲酸 E. 苯甲酸钠,*含量测定方法(Ch.P 2000）为: A. 直接中和滴定法 B. 两步滴定法 C. 两者均可 D. 两者均不可阿司匹林片（B） 阿司匹林原料药（A） 阿司匹林
13、栓剂（D） 阿司匹林肠溶剂（B）,A两步酸碱滴定法 B直接酸碱滴定法 C两者皆是 D两者皆不是1. 苯甲酸钠的测定（D） 2. 盐酸的测定（B） 3. 酸碱滴定法（C） 4. 阿司匹林片的测定（A）,* 阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是（C） A. 苯酚 B. 乙酰水杨酸 C. 水杨酸 D. 醋酸钠E. 醋酸苯酯,* 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是（D） A. pH10.0 B. pH2.0 C. pH78 D. pH46E. pH2.00.1,* 两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是（B） A. 测
14、定阿司匹林含量 B. 消除共存酸性物质的干扰 C. 使阿司匹林反应完全 D. 便于观测终点E. 有利于第二步滴定,* 能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有（ABC）A苯甲酸钠B水杨酸C对乙酰氨基酚D氢化可的松E丙酸睾酮,* 采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是（A）A. 防止反应产物的干扰B. 乙醚层在水上面，防止样品被氧化C. 消除酸碱性杂质的干扰D. 防止样品水解E. 以上都不对,* 采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为（C）A. 2:1 B. 1:2C. 1:1 D. 3:1E. 以上都不对,* 区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是（C） A. 碘化钾 B. 碘化汞钾 C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁E. 亚铁氰化钾,* 在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是（D） A. 水杨酸钠 B. 对氨基水杨酸钠 C. 乙酰水杨酸 D. 苯甲酸钠E. 扑热息痛,* 用直接滴定法测定阿司匹林含量（ABE）A. 反应摩尔比为1：1B. 在中性乙醇溶液中滴定C. 用盐酸滴定液滴定D. 以中性红为指示剂E. 滴定时应在不断振摇下稍快进行,第六章 巴比妥类药物的分析 （Analysis of Barbitals Drugs）,一、化学结构与性质二、鉴别试验三、特殊杂质检查四、含量测定,
