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1、1 分子生物学与基因概念,1.1 分子生物学的基本概念 1.2 分子生物学发展简史 1.3 基因概念的演变与发展 1.4 基因概念的多样性 1.5 基因的分子结构,1.1 分子生物学的基本概念,广义：在分子水平上研究生命现象。 狭义：从分子水平来研究基因结构和功能。在核酸与蛋白质水平上研究基因的复制、表达、调控及基因突变与交换的分子机制。序列假说；中心法则；作为共性科学的3大原则,1.1 分子生物学的基本概念,分子生物学研究的主要内容： 核酸的分子生物学 蛋白质的分子生物学 细胞信号转导的分子生物学,1.1 分子生物学的基本概念,核酸的分子生物学研究核酸的结构及其功能，包括核酸/基因组的结构、
2、遗传信息的复制、转录与翻译，核酸存储的信息修复与突变，基因表达调控和基因工程技术的发展和应用等。遗传信息传递的中心法则是其理论体系的核心。分子遗传学是其主要组成部分。基因组学 (genomics) ：旨在阐明各种生物基因组DNA中碱基对的序列信息，破译相关的遗传信息； 筛选有意义的基因；勾画生命蓝图、充分利用基因资源。,1.1 分子生物学的基本概念,蛋白质的分子生物学研究蛋白质的结构与功能。蛋白质组学 (proteomics)：在特定的时间和特定的空间研究一个完整的生物体（或细胞）所表达的全体蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白质与蛋白质相互作用等，从而在蛋白质水平上获得对于
3、有关生物体生理、病理等过程的全面认识。结构基因组学 (structural genomics)：在生物体的整体水平上测定出全部生物大分子复合体的精细三维结构，以获得一幅完整的、能够在细胞中定位以及在各种生物学代谢途径、生理途径、信号传导途径中全部蛋白质在原子水平的三维结构全息图。,1.1 分子生物学的基本概念,1.1 分子生物学的基本概念,细胞信号转导的分子生物学研究细胞内、细胞间信息传递的分子基础。信号转导研究的目标是：阐明这些变化的分子机理；明确每一种信号转导与传递的途径及参与该途径的所有分子的作用和调节方式；认识各种途径间的网络控制系统。,1.2 分子生物学发展简史,1.2 分子生物学发
4、展简史,1.2.1 分子生物学前期发展阶段 1.2.2 现代分子生物学的建立和发展阶段 1.2.3 认识生命本质并改造生命的发展阶段,1.2 分子生物学发展简史,1.2.1 分子生物学前期发展阶段19世纪后期20世纪50年代初该阶段产生了两点对生命本质的认识上的重大突破： 确定了蛋白质是生命的主要基础物质 确定了生物遗传的物质基础是DNA,1.2 分子生物学发展简史,19 世纪末 Buchner 兄弟证明酵母无细胞提取液能使糖发酵产生酒精，第一次提出酶的名称。 20 世纪 20-40 年代提纯和结晶了一些酶，证明酶的本质是蛋白质。对蛋白质一级结构和空间结构的认识 1902年Emil Fishe
5、r证明蛋白质结构是多肽； 40年代末，Sanger创立二硝基氟苯（DNFB）法、Edman发展异硫氰酸苯酯法分析肽链N端氨基酸； 1953年Sanger和Thompson完成了第一个多肽分子胰岛素A链和B链的氨基全序列分析。 1950年Pauling和Corey提出了-角蛋白的-螺旋结构模型。,1.2 分子生物学发展简史,1866年G. Mendel提出“遗传因子”概念。 1868年瑞士F. Miescher发现了核素（nuclein），但是在此后的半个多世纪中并未引起重视。 1902年美国Saton通过观察减数分裂时的染色体，推测基因位于染色体上。 1910年Morgan确定基因位于染色体上
6、。 20世纪20-30年代已确认自然界有DNA和RNA两类核酸，并阐明了核苷酸的组成。 1928年英国Griffith利用肺炎双球菌进行试验否定蛋白质是遗传信息的载体。 40年代以后实验的事实使人们对核酸的功能和结构两方面的认识都有了长足的进步。,1.2 分子生物学发展简史,DNA功能的研究 1944年O.T.Avery等通过肺炎球菌转化实验，证明了转化因子是DNA。 1952年A.D.Hershey和M.Chase用 35S和 32P分别标记 T2 噬菌体的蛋白质和核酸，感染大肠杆菌的实验进一步证明了DNA是遗传物质。DNA结构的研究 1949-52年S. Furbery等的X-线衍射分析阐
7、明了核苷酸并非平面的空间构像，提出了DNA是螺旋结构； 1948-1953年Chargaff等用新的层析和电泳技术分析组成DNA的碱基和核苷酸量，积累了大量的数据，提出了DNA碱基组成A=T、G=C的Chargaff规则，为碱基配对的DNA结构认识打下了基础。, 1944年，美国微生物学家Avery证明基因就是DNA分子，提出 DNA是遗传信息的载体。,1957年，Heinz Fraenkel-Conrat和B. Singre 的杂合病毒实验：,烟草花叶病毒的感染和繁殖过程 证实RNA也是重要的遗传物质。,1.2 分子生物学发展简史,1.2.2 现代分子生物学的建立和发展阶段从50年代初到70
8、年代初，以1953年Watson和Crick提出的DNA双螺旋结构模型作为现代分子生物学诞生的里程碑，开创了分子遗传学基本理论建立和发展的黄金时代。DNA双螺旋发现具有深刻意义, 1953年， 美国科学家Watson 和英国科学家Crick提出 DNA Double Helix model,1962年Watson、 Crick与Wilkins共享诺贝尔生理医学奖,通过对DNA分子的X射线衍射研究证实了前两者提出的DNA的模型, 1958年Crick提出中心法则。, 1958年，Meselson 和Stahl证明 DNA半保留复制。半保留复制是遗传消息能准确传代的保证。是物质稳性的分子基础。,S
9、tahl,Meselson,1959年，美籍西班牙裔科学家Ochoa和美国Kornberg发现了DNA和RNA的生物合成机理而分享了诺贝尔生理医学奖。, 1961年，法国科学家Jacob（雅各布） 和Monod（莫诺）提出操纵子学说,1968年，Nirenberg、Holley和Khorana解读了遗传密码及其在蛋白质合成方面的机能而分享诺贝尔生理医学奖。,1.2 分子生物学发展简史,1.2.3 认识生命本质并改造生命的发展阶段 20世纪70年代后，以基因工程技术的出现作为新的里程碑，标志着人类深入认识生命本质并能动改造生命的新时期开始。, 1970年，Temin 和Baltimore在RNA
10、肿瘤病毒中发现逆转录酶。,1975年，获诺贝尔生理医学奖, 1977年，Sanger等人发明了一种测定DNA分子内核苷酸序列的方法（双脱氧链终止法，第五章）。,1980年，与Gilbert和Berg共享诺贝尔化学奖,Sanger还由于测定了牛胰岛素的一级结构而获得1958年诺贝尔化学奖。,1983年，美国遗传学家McClintoc因发现可移动的遗传因子而获得诺贝尔生理医学奖。,1983. Barbara McClintock (86y),DNA transposable elememt,1989年Altman、 Cech发现核酶（ Ribozyme,某些RNA具有酶的功能）获Nobel化学奖。
11、,1997年，普鲁西纳朊病毒 prion,1.2 分子生物学发展简史,1.2.3 认识生命本质并改造生命的发展阶段 其间的重大成就包括：(1) 重组DNA技术的建立和发展(2) 基因组研究的发展(3) 单克隆抗体及基因工程抗体的建立和发展(4) 基因表达调控机理(5) 细胞信号转导机理研究成为新的前沿领域(6) 蛋白质工程 (7) 生物芯片(8) 生物信息学,1.2 分子生物学发展简史,(1) 重组DNA技术的建立和发展1967-1970年R.Yuan和H.O.Smith等发现的限制性核酸内切酶为基因工程提供了有力的工具；1972年Berg等将SV40病毒DNA与噬菌体P22DNA在体外重组成
12、功，转化大肠杆菌，使本来在真核细胞中合成的蛋白质能在细菌中合成,打破了种属界限；1977年Boyer等首先将人工合成的生长激素释放抑制因子14肽的基因重组入质粒，成功地在大肠杆菌中合成得到这14肽；1978年Itakura(板仓)等使人生长激素191肽在大肠杆菌中表达成功；1979年美国基因技术公司用人工合成的人胰岛素基因重组转入大肠杆菌中合成人胰岛素。,1972年, Boyer 获得第一个重组DNA分子,1972 - Berg,EcoRI recognition sites, phage DNA,EcoRI cuts DNA into fragments,Sticky end,SV40 DN
13、A,The two fragments stick together by base pairing,DNA ligase,Recombinant DNA,1.2 分子生物学发展简史,(1) 重组DNA技术的建立和发展 转基因动物研究：1982年，Palmiter等人应用微注射方法将大鼠生长激素基因导入小鼠基因组中获得了世界上第一只体重为正常小鼠2倍以上的“超级鼠”。我国水生生物研所将生长激素基因转入鱼受精卵，得到的转基因鱼的生长显著加快、个体增大。转基因动物育种研究已经走过了二十几个春秋，转基因兔、转基因猪、转基因羊、转基因牛和转基因鸡都相继诞生。 用转基因动物还能获取治疗人类疾病的重要蛋白
14、质，导入了凝血因子基因的转基因绵羊分泌的乳汁中含有丰富的凝血因子，能有效地用于血友病的治疗。,1.2 分子生物学发展简史,(1) 重组DNA技术的建立和发展 转基因植物方面：植物转基因技术是指通过一定的方法将从动物、植物或微生物中分离到的目的基因转移到植物的基因组中，使之表达并稳定遗传，从而赋予植物新性状的技术。 目前植物转基因技术主要应用在以下方面： 第一、抗性基因工程。主要包括抗虫基因工程、抗病基因工程、抗除草剂基因工程以及抗逆（盐碱、寒、冻、旱）基因工程。 第二、植物品质改良基因工程。主要包括植物蛋白品质改良、碳水化合物（如淀粉、糖等）品质改良；脂肪、维生素品质改良以及后熟品质改良等。
15、第三、有特殊疗效的保健食品、功能性食品以及治疗性食品。 其他方面的应用还有杂种优势新品种的培育、生物反应器生产药物及工业原料等。,1.2 分子生物学发展简史,(1) 重组DNA技术的建立和发展生物反应器是指利用转基因活体动物、植物的某种能够高效表达外源蛋白的器官或组织来进行工业化生产活性功能蛋白的技术，这些蛋白一般是药用蛋白或营养保健蛋白。自从1987年美国Gordon等人首次利用小鼠乳腺生产出人类医用蛋白质tPA之后，生物反应器立即引起科学界和企业界的巨大关注，大量的风险资金开始投向动物生物反应器的开发，一批以生物反应器作为技术支柱的新型制药公司也纷纷建立起来。生物反应器技术将在本世纪初形成
16、低投入、高产出的巨大生物产业，是生物技术中最充满活力和前景最为灿烂的高技术之一。大量生产有重要医用价值的珍贵蛋白不仅是人类的梦想，更重要的是可以拯救成千上万个生命垂危的病人；保健蛋白和新型生物材料等的生产，不仅可以极大地提高人民的健康生活水平，同时也能够进一步保障国家安全。,1.2 分子生物学发展简史,(1) 重组DNA技术的建立和发展基因诊断与基因治疗是基因工程在医学领域发展的一个重要方面。1991年美国向一患先天性免疫缺陷病（遗传性腺苷脱氨酶ADA基因缺陷）的女孩体内导入重组的ADA基因，获得成功。我国也在1994年用导入人凝血因子基因的方法成功治疗了乙型血友病的患者。基因工程的迅速进步得益于许多分子生物学新技术的不断涌现。包括：核酸的化学合成从手工发展到全自动合成。1975-1977年Sanger、Maxam和Gilbert先后发明了三种DNA序列的快速测定法；90年代全自动核酸序列测定仪的问世；1985年Cetus公司Mullis等发明的聚合酶链式反应（PCR）的特定核酸序列扩增技术，更以其高灵敏度和特异性被广泛应用，对分子生物学的发展起到了重大的推动作用。,
