肾小球疾病与免疫ppt课件

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1、肾小球疾病与免疫抑制剂,免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础。 自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用甚广。,免疫抑制剂的发展过程,1960 CTX 硫唑嘌呤 激素 1970 抗T细胞抗体 1980 环胞素A OKT3 其他单克隆抗体 1990 咪唑立宾 他克莫司 霉酚酸酯 来氟米特 西罗莫司 抗CD25单抗 利妥昔单抗。,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤（Aza) 5.环孢霉素A（CsA） 6.他克莫司

2、（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.来氟米特（爱若华） 9.雷公藤制剂 10.西罗莫司(SRL) 11.利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体（美罗华）,糖皮质激素,治疗肾小球疾病基本药物之一 机理：抑制炎症反应免疫抑制 需要糖皮质激素治疗的肾脏疾病 原发性肾病综合征 继发性肾脏疾病 急性肾损失,激素用药原则,初量足、减量慢、维持长,糖皮质激素的剂量,小剂量激素 10mg/d中剂量激素 0.50.8mg/Kg.d诱导剂量激素1mg/Kg.d大剂量冲击 5001000mg/d,激素冲击治疗指征,重症活动性狼疮（狼疮肾炎、严重造血系统损害、狼疮脑病） 新月体肾炎 重症过敏性紫癜肾炎 系统性血

3、管炎 新月体型IgA肾病,激素的毒副作用,诱发和加重感染 库欣样综合征 水、电解质紊乱 糖尿病 类固醇性溃疡 高血压 三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛 骨质疏松和骨坏死 促发高凝 精神神经症状,肾脏疾病应用激素注意事项,严格掌握适应症 详细了解病人有无禁忌症 遵循疗程和方案 密切观察副作用,CTX的作用,作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久,CTX的使用方法,2-3mg/kg/日分两次口服200 mg 滴注隔日 冲击治疗：0.5-0.75/m2体表面积，每月1-2次总量6-8g(150mg/kg),CTX毒副作用

4、,胃肠反应 出血性膀胱炎 肝损害 骨髓抑制 感染 严重脱发 性腺抑制 致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等,骁悉（MMF）的作用特点,通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用,MMF的用法和副作用,用法：为1-2g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-

5、6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月 毒副作用：胃肠道反应、骨髓抑制、感染、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等,硫唑嘌呤,为嘌呤类似物。通过抑制DNA合成发挥细胞毒作用。用于帮助激素减量或环磷酰胺诱导缓解后维持治疗. 治疗方法1-2.5mgkgd, (50-100mg/d) 副作用诱发或加重感染、 肝毒性作用、卵巢早衰、胃肠道反应、骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用时，可能发生严重的可以致命的白细胞减少症，故因避免。必须同时使用这两种药物时，硫唑嘌呤用量至少应减低50，并密切监测白细胞计数。,环孢素A(CsA)及他克莫司（FK506） 作用机理及特点,钙调神经蛋白抑制剂（CNIs),二者均抑制

6、T淋巴细胞的活化及增殖。CsA通过与胞浆内的受体蛋白环孢亲和素的结合形成复合物，后者与 钙调神经蛋白相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括激活T细胞核因子（NFAT），抑制了 IL2的基因转录。FK506通过与胞浆内的FKBP12相结合,从而与钙调神经蛋白 发生反应，抑制IL2基因的表达。,用药方法,CsA ：3 5mgkgd 分2次服用（谷浓度80150ug/ml） 3月2mg kgd 6-24月 FK506: 初始剂量: 0.1mg/kg. /d 谷浓度 : 4-8ng/ml对于明确有肾功能不全/或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药,CsA与 FK506的异同,

7、CsA FKIL-2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 （naive） (primed)对IL10的作用 - 副作用:多毛、齿龈增生 - 高血压、高脂血症 - 肾毒性 高血糖 - 神经系统 - 对TGF的作用提高TGF - 抑制TGF受体 - ,爱若华（来氟米特）,抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2产生。 可用于轻至中度狼疮、紫癜肾炎 、IgA肾炎及类风湿关节炎合并肾损害的治疗和环磷酰胺、骁悉诱导缓解后的维持治疗 初始剂量50-100mg/d，3天后改为2030mg/d维持，不良反应有恶心、腹泻、皮疹、肝脏损害,雷公藤制剂的作用及适应症,作用于免

8、疫抑制的多个环节：1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态 适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性肾小球肾炎均适宜使用,雷公藤制剂的用法和副作用,常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片 用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月 毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等,雷帕霉素(Rapamycin, RAPA)/西罗莫斯（Sirolimus, SRL） 用于

9、移植术后抗排斥治疗，特别环胞素肾毒性患者，有报告引起蛋白尿，肾脏病领域使用经验不多。,雷帕霉素靶分子抑制剂,利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体（美罗华）,是一种直接对抗B淋巴细胞上CD20抗原的单克隆抗体 主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治疗一些自身免疫性疾病、肾脏疾病。(LN、特发性膜性肾病）,常见肾小球疾病治疗原则,KDIGO 指南的评定等级标准,1级：我们推荐（多数患者应接受推荐的治疗方案） 2 级：我们建议(不同的患者可有不同的选择，个体化建议患者选择最佳的治疗方案） 未分级：根据临床普遍认识提供相应指导无适当的证据支持 支持证据的质量评价等级分为A （高）、B（中）、C（

10、低）、D （极低）四级。,常见肾小球疾病治疗原则,急进性肾炎 IgA肾病 局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 膜性肾病 狼疮性肾炎 血管炎,急进性肾炎,急进性肾炎（RPGN),分为三型型：抗基底膜型：血浆置换为首选治疗型：免疫复合物型（LN、过敏性紫癜、IgAN等）型：寡免疫沉积型（血管炎） 甲强龙冲击疗法：适于、 、 型7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d) 3天，1-3疗程，后继口服泼尼松1mg/kg/d，4-12周后减量 需联合CTX或MMF、爱诺华等,IgA肾病,肾功能正常IgAN治疗建议,尿蛋白大于3.5g/d：激素正规治疗 尿蛋白1-3.5g/d： ACEI/ARB（3-6月

11、）、激素(0.5-0.8mg/kg/d，两月始减量，至少用半年） 尿蛋白小于1g/d：ACEI为主（ACEI/ARB双倍剂量）以上都需结合肾脏病理,肾功能不全的IgA肾病,新月体型IgA肾病：有大量新月体形成者，给予甲基强的松龙冲击，环磷酰胺及抗凝剂积极治疗。并辅以血液净化等。 Scr250umol/L,病理肾小球硬化 50%以下，病理活动性病变为主，Pre+CTX（强的松40mg/d并在两年内减至10mg/d，CTX1.5mg/kg/d用3月,然后予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治疗至少2年） 若硬化多，只考虑ACEI/ARB（肾功许可）,IgA肾病-KDIGO指南推荐意见,不建议IgAN患者

12、使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2D) 不建议GFR30ML/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化（2C）,局灶节段性肾小球硬化（FSGS),局灶节段性肾小球硬化（FSGS),以ACEI/ARB、降压、降脂为基础 足量糖皮质激素，较长时间用药 泼尼松1mg/kg(最大剂量为80mg）至少4周，若耐受最长16周 激素抵抗性FSGS，建议CsA3-5mg/kg/d,分2次服药，至少使用4-6个月，如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量。 其他免疫抑制剂：普乐可复、MMF、爱诺华,膜性肾病,膜性肾病治疗,蛋白尿3

13、g/d，无NS，肾功正常：ACEI/ARB 尿蛋白3-6g/d，无症状： ACEI/ARB ，监测 尿蛋白6g/d，6月以上或血Alb25g/L：激素+CTX、他克莫司/CsA 不推荐激素单药,膜性肾病初始治疗（KDIGO指南推荐）,推荐口服/静脉激素隔月交替并联合口服烷化剂，6个月 与苯丁酸氮介相比，建议使用CTX 推荐初始方案后进行至少6个月保守治疗（除非肾功能恶化），再对患者缓解情况进行评估 不推荐激素单药、不建议MMF、RTX、ACTH用于初始治疗,膜性肾病初始治疗替代方案（KDIGO指南推荐）,对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月 若CNI治疗6个月未缓

14、解，建议终止其治疗 获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月,狼疮性肾炎,狼疮性肾炎,Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250,仅有血清学检查异常 无临床表现,密切追踪暂不用药,轻症表现，尿蛋白3g/d无大量RBC 肾功正常，病理型者,P20-40mg/d,CTX?,肾病综合症、尿RBC多少不定 肾功正常病理、型,P1mg/kg/d+CTX,全身活动病变和/或肾炎 综合征、少尿Scr 病理型细胞坏死 血管炎、襻坏死,P冲击治疗 P+CTX,伴血栓性血小板减少,加用小剂量阿司匹 林等抗血小板凝聚药物,病情呈慢性过程,肾病理 改变也以慢性病变为主,不要盲目长期大剂量 使用激素和细胞毒药物,狼疮肾炎出现肾衰竭,短期内肾功能迅速恶化 影像学显示肾脏未缩小 狼疮肾炎病史未超过 2年狼疮肾炎有活动表现,