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1、结缔组织病相关的 肺动脉高压诊治进展,山,肺动脉高压的临床定义,标准定义: 静息时平均肺动脉压(mPAP ) 25 mm Hg，或运动时 30 mm Hg, 肺毛细血管楔压(PCWP)正常 最近建议的定义*: 静息时平均肺动脉压(mPAP) 25 mm Hg，或运动时 30 mm Hg 肺血管阻力(PVR) 3 Wood单位 PCWP正常 (70mmHg,合并肺动脉高压的风湿性疾病,硬皮病弥漫性（SSc)局限性CREST 系统性红斑狼疮（SLE） 混合性结缔组织病（MCTD） 类风湿性关节炎（RA) 干燥综合征（SS) 多发性肌炎（PM) 皮肌炎（DM),PAH影响CTD预后的重要因素,系统性
2、硬化症继发PAH的2年生存率仅为40-55% 混合性结缔组织病继发PAH的5年生存率（36%）远低于无PAH组（89%） 系统性红斑狼疮继发PAH的10年生存率（68）低于无PAH组（83）,CTD继发PAH直接影响预后,SLE和SSc中的PAH 结论,PAH是SSc患者死亡的首要原因PAH是SLE患者死亡的一个重要因素PAH在两个综合症中尚未得到充分的认识PAH是与血管病变相关的内在并发症,发病机制,继发于结缔组织病的PAH发病机制同特发性性PAH一样不清楚。 肺动脉高压以肺血管床进行性闭塞为特征健康人心输出量增加倍，由于肺血管扩张，静息时关闭的血管开放，PAP只有轻微增高。静息PAP增高时
3、，已至少有70%的血管床闭塞。,CTD肺动脉高压发病机制,肺小血管炎 肺血管痉挛（雷诺现象） 肺间质纤维化 肺小动脉血栓栓塞 肺小血管收缩、舒张因子失衡,结缔组织病相关的肺动脉高压功能性评估及诊断,风湿病合并肺动脉高压 主要辅助检查,确定肺动脉高压的诊断方法包括： 胸部影像学 心电图 超声心动图 右心漂浮导管术,风湿病合并肺动脉高压 其他辅助检查,胸部影像学：首选胸部高分辨CT（HRCT），怀疑肺栓塞者，选择胸部增强螺旋CT。 动脉血气分析：多为轻、中度低氧血症，常伴呼吸性碱中毒。 肺功能：为轻度限制性通气障碍及程度不等的弥散功能障碍，无阻塞性通气功能障碍。 肺通气/灌注（V/Q）扫描：正常或
4、呈弥漫性稀疏。 手术肺活检：常用的是胸腔镜行肺活检，也可通过小开胸手术。对合并风湿性疾病的肺动脉高压，不常规推荐手术肺活检。,肺高压的WHO功能性评估,Rich S, ed. Executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension 1998. Evian, France. The World Health Organization; 1998.,所有病人都有呼吸困难! 必须从记录良好的病史开始评估,肺动脉高压的功能分期 （1998年WHO根据NYHA的功能分级而定）,NYHA 肺动脉高压但体力活动
5、未受限，日常活动不会导致不正常的呼吸困难、疲倦、胸痛或近乎晕厥 NYHA 轻度活动受限。静息时无症状，日常活动即可导致不正常的呼吸困难、疲倦、胸痛或近乎晕厥 NYHA 明显的活动受限。静息时无症状，轻微活动即导致不正常的呼吸困难、疲倦、胸痛或近乎晕厥 NYHA 病人在任何体力活动下均会出现症状。这些病人有右心衰竭的表现。呼吸困难和/或疲倦甚至可出现在静息状态下。任何活动均会增加不适程度,PAH的识别和评估,活动时的呼吸困难/乏力 P2亢进，有右心衰的征象 DLCO 1.4 多普勒心动超声图 肺通气/灌注显像(V/Q scan) 右心导管 6 分钟步行距离测试(6MW),右心导管的应用,测定肺动
6、脉压的金标准 测定肺血管阻力、心输出量 急性血管扩张试验 选择性肺动脉造影,但对重度肺动脉高压患者有一定风险,急性血管反应试验,血管反应性试验是评估每一位PAH患者的重要内容。对血管扩张剂反应敏感的IPAH患者，长期应用CCB，可以提高生存率。 1/4 1/2- 1/4IPAH血管扩张剂急性血管反应试验的阳性标准：肺动脉压力至少下降10 mmHg并降至等于或少于35 mmHg，不伴有心脏输出量下降（欧洲心脏病协会）。然此标准仍存在争议。,血管反应指标包括：肺血管阻力下降20%肺动脉压力下降心输出量增加或不变 体循环血管无变化。,用超声心动图筛查肺动脉高压病人,正常,肺动脉高压,1年后超声心动图
7、随访,病因学 PFT, X-ray, 核素扫描, CT,右心导管 确诊肺动脉高压,目标性治疗,超声心动图,如果必要 进行其他诊断试验 （激发性超声心动图）,Hoeper, ERS 2003,6 分钟步行距离测试(6MW)是评估功能受损和治疗反应的最好指标,Miyamoto,S e al. Am J Resp Crit Care Med 2000,6MW是PAH的预后指标,肺动脉高压的诊断流程示意图,可疑肺动脉高压（临床 CXR ECG）超声心动图 心脏疾患或无肺动高压脉 确定肺动脉高压肺动脉高压病因或基础疾病筛查肺功能 HRCT 弥漫性肺实质病变阻塞性 正常 限制性 抗核抗体谱等检查 COPD
8、 V/Q扫描 诊断不明 手术肺活检 风湿病肺栓塞 除外肺栓塞 提示诊断 原发性肺动脉高压,肺动脉高压的治疗,包括三方面：基础病的治疗一般处理肺动脉高压的治疗,SSc中的内皮失功和血管损伤, 粘附分子 血小板聚集 平滑肌细胞增生 超氧化物灭活 脂质过氧化反应, 低氧血症/再灌注损伤 纤维化 炎症 血管痉挛, eNOS (内皮型NO合成酶） 前列环素合成 内皮素,造成损伤的原因是巨细胞病毒? 疱疹病毒8? 免疫? 还是促血管生成素-1?,PAH的治疗选择,基础疾病； 氧疗； 血管扩张药物：CCB、ACEI 、受体阻滞剂； 前列环素；万他维（依洛前列素氨基丁三醇） 内皮素双重受体阻滞剂：波生坦 抗凝
9、； 西地那非； 右心功能不全的治疗； 肺动脉血栓内膜剥脱术。,基础疾病的治疗,风湿病合并肺动脉高压时主要治疗的是基础疾病。 皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚不清楚。 个案报告显示，皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等可改善基础疾病，并减低肺动脉压力，但缺乏大系列的前瞻性研究。,激素及免疫抑制剂的应用,皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚无定论； 个案或小样本报道：皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等可改善基础疾病，减低肺动脉压，但缺乏大样本、前瞻性研究。,免疫抑制治疗,免疫抑制治疗：炎症反应可导致肺血管壁细胞损伤，在PAH发生机制中起作用，所以要积极治疗原发
10、病。Gonzalez-Lopez等观察了34例SLE合并PH,16人每月静注 CTX(0.5G/MT),18人口服依那普利（10mg/d），6月后观察SPAP，证实CTX有很好疗效，后者无效。Gonzalez-Lopez L,Cardona-Munoz EC,Celis A,Garcia-Gonzalez.Therapy with intermittent pulse cyclophosphamide for pulmonary hypertension associated with systemic lupus erythematosus.Lupus.2004;13(2):105-12,预
11、防肺部感染,在风湿病合并肺动脉高压的病程中，肺部感染是一个很重要的使心肺功能恶化的因素 。 建议常规使用肺炎球菌疫苗，并每年使用流感疫苗。,氧疗,具有以下特征时，应考虑长期家庭氧疗：PaO260mmHg，伴有肺源性心脏病；继发性红细胞增多者睡眠或运动 时出现严重低氧血症者。 氧疗：Morgan等报道例SSc合并PAH氧疗有较好疗效，而其他报道均未见明显疗效。Menon N, McAlpine L.Peacock AJ. Madhok R.The acute effects of prostacyclin on pulmonary hemodynamics in patients with pu
12、lmonary hypertension secondary to systemic sclerosis.Arthritis Rheum 1998;41:466-9,抗凝治疗,对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗，原因如下： 病理学研究示，有微血栓病变； 由于活动受限、静脉功能差、右心扩大及心输出量下降等因素，易出现静脉血栓性疾病； 在SLE中，首选华法令，调整剂量至INR在2.0左右。,抗凝治疗：长期的华法令治疗可使血管扩张剂治疗无效的PAH年存活率增加倍，虽然现无华法令治疗继发于结缔组织病的PAH的对照试验。但仍推荐使用，因为此类患者由于活动减少，静脉功能不全，右心扩大，心输出量低
13、，肺中常有微血栓病变。肝素可以抑制平滑肌细胞和内皮细胞增殖。还有研究者观察到：NO和前列环素治疗也有抗血小板作用,血管扩张剂治疗,通过右心导管行急性药物试验，有反应者可考虑长期使用扩血管药物 所用试验药物：吸入NO以及静脉依前列醇（epoprostenol）或腺苷（adenosine）。,钙离子通道阻滞剂（CCB）,适用于急性药物试验中有血管舒张反应者。 能减少症状、减低肺动脉压力，改善预后。 部分病人有轻度血氧下降，可能与肺血管扩张，肺通气/灌注比例失调加重有关。 钙通道阻滞剂，如硝苯地平等，PAH中只20-30%有效，对结缔组织病合并PAH无对照研究。,ACEI,主要用于COPD所致的肺动
14、脉高压，对原发性肺动脉高压疗效不明显。 常用的药物：巯甲丙脯酸。 Alpert对8例SSc、CREST或MCTD合并的肺动脉高压观察了巯甲丙脯酸的疗效，发现急性反应和长期疗程均有满意疗效。 ACEI,:对PAH疗效不明显。 Alpert对例SSc,MCTD合并使用开搏通6个月以上有满意疗效。 Gonzalez-Lopez等观察了34例SLE合并PAH,16人每月静注 CTX(0.5G/MT),18人口服依那普利（10mg/d），6月后观察SPAP，证实CTX有很好疗效，后者无效。,-受体阻滞剂,酚妥拉明、哌唑嗪等，具有一定的降低肺动脉压的作用，但心率增快、血压下降等副作用较多。 选择性-受体阻滞剂乌拉地尔（urapidil，压宁定）在降低肺动脉压力的同时，对心率无明显影响。 直接扩张血管的药物：如硝普钠、硝酸甘油和消心痛等，可直接作用于血管平滑肌、扩张肺血管，从而降低肺动脉压力和肺血管阻力。,前列环素治疗,作用机制包括：对血管平滑肌细胞具有舒张作用；通过抑制血管平滑肌的增生对血管 重塑有逆转作用；减轻血管内皮的损伤；对血小板聚集的影响,抑制血小板聚集。,依前列醇（e-poprostenol）可能是治疗肺动脉高压的理想方法,改善症状 改善运动耐量 改善血流动力学 提高存活 作用于合适的生物学途径,前列环素类似药物,
