2型糖尿病药物治疗的新进展幻灯片

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1、2型糖尿病药物治疗的新进展,南京大学医学院附属鼓楼医院胡 云,糖尿病的发病率越来越高,2002年全国营养调查 （18岁以上人口）,采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准,李立明, 等. 中华流行病学杂志, 2005, 26: 478-484.,我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%,2007年6月2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!,患病率（%）,Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101,中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高,患病率（）,糖尿病学分会慢性

2、并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.,中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率,中国糖尿病健康管理调查 2004 华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院 参与分析的患者 2248 例,中国糖尿病健康管理调查 2006 中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者 参与分析的患者 2702 例,Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45,潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004,达标率（%）,25.9%,

3、29.5%,44.6%,0,10%,20%,30%,40%,50%,7.5%,达标率（%）,26.8%,28.3%,0,10%,20%,30%,40%,50%,6.5%,8%,41.1%,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1c,HbA1c每降低1%,危险降低 (P.0001),1%,糖尿病 相关死亡,心肌梗死,微血管 并发症,截肢或因为外周 动脉疾病死亡,相对危险,N=3642,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and e

4、thnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素 （a细胞）,肝脏中葡萄糖产生,肌肉、脂肪摄取葡萄糖,胰岛素抵抗,高血糖,肝脏,胰 腺,脂肪,肌肉,肝脏,胰岛素 （细胞）,各类药物降糖疗效,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holm

5、an R, Sherwin R, and Zinman B. 最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识 Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,双胍类：二甲双胍,优点减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS),缺点乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症：肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态,肾功能不全,二甲双胍以原形 由肾脏排泄,二甲双胍 在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,胰岛素增敏剂 通过激活存在

6、于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性 改善细胞功能 单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小 对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏剂类,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族 与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,噻唑烷二酮类：生物效应, 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（G

7、LUT1和GLUT4易位） TNF-a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加 加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素 促泌剂,胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平 依靠细胞功能 减少糖化血红蛋

8、白1%-2% 用量磺脲类：12次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物,禁忌症 已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD格列吡嗪控释片：5-20mg QD格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制),不同长效制剂（一天一次）的剂型特点,基质剂型 惰性基质 亲脂基质 亲水基质,表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层,动力渗透系统 由动力泵控制的释放系统,药物恒定释放,药物可调节释放,药物延迟释放,普通长 效制剂,半衰期长； 有活性 代谢产物,有效血药浓度 维持时间延

9、长,持续释放剂型（缓释或控释制剂）,促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲 格列美脲,D860 格列齐特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈,B,T,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐 分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,瑞格列奈,适应症 单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效,那格列奈,D-苯丙

10、氨酸衍生物 刺激细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收 餐时碳水化合物 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0% 餐前至Tid 胃肠胀气 肝酶升高（少见） DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,口服降糖药无法避免的继发失效,年度损失（%yr）,通过体内平衡评估（HOMA-B） 基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值 Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,2型糖尿病的病理生理挑战,肝脏葡萄糖生成增加,胰高血糖素

11、分泌增加,胰岛素抵抗,受损的肠促胰岛素效应,1.GLP-1分泌减少 2.受损的GIP反应,胃排空率增加,胰岛素和胰淀素分泌减少,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tinIntestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治疗方法Incretin,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素效应,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,

12、60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素 作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50 g/400 ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出

13、 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;1

14、44:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及 餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素 (GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的

15、 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者 胰岛素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*P0.05 2型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,时间,pmol/L,20,15,