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1、,主要内容,概念,大肠癌为结肠癌、直肠癌等的统称，是指发生在盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠及肛门等部位的恶性肿瘤。 本病相当于中医病名国家标准的肠癌，亦属于肠蕈、脏毒、肠癖、癥瘕、锁肛痔、便血等范畴 。,结直肠癌的流行病学：全球,发病率在全身肿瘤中位列第三 ，死亡率在全身肿瘤中位列第四全球每年约1,000,000新发病例，529,000死亡病例。,结直肠癌的流行病学：中国,在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第五 ， 结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五 。,结直肠癌的病因,饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素 遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。-大肠癌
2、患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加。 疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等。,结直肠癌的病理,分布一般以直肠癌分布最多，约占大肠癌的3/5，向上则逐渐减少，到盲肠又增多 组织学分类腺癌：占大肠癌中近4/5黏液癌：占大肠癌中近1/5未分化癌：占约2%其他：鳞癌、腺鳞癌、小细胞癌等，均罕见,诊断-西医诊断要点,1.临床表现：早期病例可能无临床症状，其他病例都出现不同程度的临床症状。 肠功能疾患或其他慢性疾病症状： 大便习惯和性状改变，如大便带血或粘液、便秘、腹泻或两者交替及排便不尽，大便变形、变细等腹部不适，隐痛或胀气贫血、消瘦、乏力腹部触及肿块等急性肠梗阻症状。急性结肠穿孔和腹膜炎症状。,诊断-西医诊
3、断要点,2.直肠指检：对直肠癌的诊断极为重要。 了解肛门或直肠有无狭窄，有无肿块，肿块的部位、距肛门距离、大小、硬度、形态、基底部活动度，粘膜是否光滑，有无溃疡，有无压痛，是否固定于骶骨、盆骨等。,诊断-西医诊断要点,3.实验室检查： （1）大便潜血检查：应连续检查3天的大便，每次取2个标本。 （2）血清癌胚抗原（CEA）：诊断的敏感性和特异性不强，对估计预后，监测疗效及复发有一定帮助。 （3）其它血清相关抗原：血清CA199、CA50等。,诊断-西医诊断要点,4.X线检查：结肠气钡双重对比造影能够提供大肠癌病变部位、大小、形态及类型。大肠癌的钡灌肠表现与癌的大体形态有关。可见充盈缺损、肠壁僵
4、硬、肠管狭窄、不规则龛影等。,诊断-西医诊断要点,5.内窥镜检查：包括直肠镜或乙状结肠镜及纤维结肠镜检查。内窥镜检查可直接观察到病变，同时采取活体组织作病理诊断。纤维结肠镜是目前诊断大肠癌最有效、最安全、最可靠的检查方法。,诊断-西医诊断要点,6.B超、CT、MRI等检查：直肠腔内超声可判断肿瘤的浸润深度、周围淋巴结有无转移。术前CT、MRI可了解肝内有无转移、腹主动脉旁淋巴结是否肿大等。 7.组织及细胞学诊断：大肠癌脱落细胞学检查，内窥镜下活检，手术切除标本进行病理学确诊。,诊断-中医诊断标准,1.脾虚血亏，瘀毒内结腹痛腹胀，腹泻或便秘，或见便血，腹部肿块，食少乏力，头昏心悸，舌质淡，苔薄白
5、，脉细弱。2.湿热内蕴，瘀毒内结腹部阵痛，里急后重，大便脓血，血色紫黯，肛门灼热，舌质红或紫暗，苔黄腻，脉滑数。,诊断-中医诊断标准,3.脾胃虚寒，瘀毒内结 腹胀隐痛，久泻不止，大便夹血，血色黯淡，或腹部肿块，面色萎黄，四肢不温，舌质淡胖，苔薄白，脉沉细或沉迟。4.脾虚下陷，瘀毒内结 腹部坠胀，食少乏力，气短懒言，大便稀溏，甚则脱肛，或腹部肿块，面色苍白，舌质淡，苔薄白，脉沉细无力。,结直肠癌的TNM分期（第7版）,注：*直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到组织学诊断证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠)，或者是位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他脏器或结构，例如降结肠后壁肿
6、瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。肿瘤肉眼上与其他器官或结构粘连则分期为cT4b。但是，若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为pT3或pT4a。,结直肠癌的TNM分期（第7版）,结直肠癌的TNM分期（第7版）,结直肠癌的Dukes分期,结直肠癌的诊疗流程,结直肠癌的治疗手段,手术,放化疗,靶向治疗,中医药治疗,根治手术,姑息手术(结直肠癌的肝、肺转移),新辅助治疗,辅助治疗,维持治疗,晚期结直肠癌治疗,结直肠癌治疗向规范化多学科综合治疗方向发展,规范的诊断和术前评估是治疗的基础,结直肠癌诊断分定位诊断和定性诊断，定位诊断方法有结肠癌镜、B超、CT及MRI，定性
7、诊断为细胞学、组织学检查和PET半定性检查。在明确诊断后，应对患者进行评估。 （1）术前分期。 （2）初步判断肿瘤可否切除及R0切除的可能性，这需要外科医师与影像科紧密合作，共同阅片决定。 （3）根据患者的TNM分期及活动状况评分、年龄、有无基础疾病等决定患者的初始治疗模式，根据循证医学的证据决定是否需要新辅助治疗及辅助治疗。 （4）确定治疗实施计划，包括实施时间和疗效评估的时间安排。,手术治疗,外科手术治疗仍是结直肠癌的中心和重点。近些年，在外科领域也不断出现一些新概念（直肠癌全系膜切除术TME、全结肠系膜切除术CME）、新技术（超声刀、吻合器等）、新方法（腹腔镜手术、内镜切除）、新认识（肝
8、、肺转移切除的再认识），增加了手术的安全性、改善了患者的生活质量。但是仅凭外科治疗很难进一步改善患者的生存，生存率的改善有赖于新辅助、辅助治疗的综合治疗。,手术治疗,结直肠癌肝转移概述,50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关,1 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766,防治CRC肝转移成为改善CRC患者预后的重要关键,结直肠癌肝转移的手术治疗进展,结直肠癌肝转移的治疗进展,CRC肝转移患者: 平均自然存活时间：6-12月单纯化疗：12-
9、24月R0切除：5年存活率35-58%10年存活率22-23% R1切除：5年存活率仍有20%,根治性手术切除肝内转移灶是目前CRC患者获得长期存活甚至治愈的最佳方法,手术评估-可切除标准,传统观点，手术禁忌：肝内转移灶 4个单个转移灶直径 5cm肝左右叶均有转移转移灶距大血管 1cm伴有肝外转移灶,What will be removed,传统标准注重肝内转移病灶的形态特征，这些因素虽可影响远期存活，但尚不足以成为手术禁忌。,手术评估-可切除标准,What will remain,新的标准1 ： 无肝外不可切除转移灶（包括原发灶） 肝切除量 75%或至少保留2个相邻肝段 残肝的出入肝血管及引
10、流胆管无破坏 肝功能A级 无其他严重伴随疾病,新的观点认为只要能够安全实施肝内外转移灶的R0切除，仍能显著改善远期存活,1 Ulf Peter Neumann, et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 33542,如何提高手术切除率,研究显示仅10-20%的CRC肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会。为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的CRC肝转移患者，应经多学科讨论，创造一切机会使之“转化”为可切除甚至R0切除手术。,“转化”策略,缩小肝内转移灶体积（术前化疗）减少肝实质损害（手术联合射频）增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除）,新辅
11、助治疗,不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗,直肠癌新辅助治疗,除T12N0M0患者和不适宜手术患者，均推荐进行术前同步放化疗,直肠癌新辅助治疗原则,T3和/或N+的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助化放疗,T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。,同步放化疗具有协同作用,放疗可以增强肿瘤组织中TP酶的表达，而TP酶与氟尿嘧啶类化疗药物的敏感性呈正相关。,辅助化疗,结直肠癌辅助化疗的发展,辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益,Sargent, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(6): 872 - 7.,辅助治疗可以使结直
12、肠癌患者获益，可以降低复发风险及延长生存期,2012 NCCN:具有MSI-H的期结肠癌，肿瘤细胞分化差不再列为高危因素,分子靶向药物在辅助治疗中的地位？,晚期/转移性结直肠癌化疗,mCRC患者总体生存率不断提高,转移性结直肠癌一线治疗: 期临床试验总体生存率,不同的患者群体，不同的治疗策略,晚期结直肠癌治疗药物选择的问题,晚期结直肠癌的靶向治疗,氟尿嘧啶类药物、伊立替康与奥沙利铂在晚期结直肠癌化疗中呈三足鼎立之势。,随着EGFR和VEGF单抗等分子靶向药物的出现，分子靶向药物与化疗药物如何发挥协同增效作用以及哪些化疗方案是分子靶向药物的最佳配伍方案，始终是该领域的研究热点。,贝伐珠单抗在一线
13、治疗中的应用,P均0.05,P均0.05,1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3.Guan, et al. WCGC 2010; 4. Charles S, et al. JCO. 2007,一线治疗的生存获益（III期研究）,贝伐珠单抗AVF2107研究(III期),AVF2107研究(III期):无进展生存期,AVF2107研究(III期):总生存期,AVF2107研究(III期)结论,1.无论患者KRAS基因是否有突变，均可从中获益。对于KRAS野生型，联合贝伐组可使中位PFS和总OS期分别延长6.1个月（13.
14、5对7.4）和10.1个月（27.7对17.6），对于KRAS突变型，联合组仍能使中位PFS和总OS期分别延长3.8个月（9.3对5.5）和6.3个月（19.9对13.6）2.基于此项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。,BICC-C研究：两种含开普拓方案+贝伐单抗,BICC-C研究: 目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究,FOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案，FOLFOX+Bev不显著延长OS,E3200 研究:贝伐单抗联合FOLFOX治疗二线mCRC,FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择, 2012年版NCCN指南指出，
15、无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐单抗均是推荐方案。,贝伐单抗如何配伍化疗方案,KRAS信号通路,K-ras基因就像体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的K-ras基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。,KRAS信号通路,KRAS蛋白处于EGFR信号通路的下游。 （1）在生理情况下，EGFR信号通路活化后，KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。 （2）而KRAS基因突变时，可以导致EGFR信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。,KRAS基
16、因检测在结直肠癌中的应用,KRAS基因检测可以筛选出EGFR靶向治疗药物有效的结直肠癌患者，帮助医生选择对肿瘤病人最有效的治疗方法，实现肿瘤病人的个体化治疗。目前在欧美国家，结直肠癌患者内科治疗前已经常规检测KRAS状态。,1.2010年版指南已取消XELOX+西妥昔单抗的方案 2.2012年版NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案，包括新辅助治疗及晚期治疗 3.目前指南中无论在任何阶段均已经完全取消了FOLFOX / XELOX +Cet的方案 4.对KRAS野生型患者，西妥昔单抗联合FOLFIRI可显著延长PFS、OS。FOLFIRI方案是西妥昔单抗联合治疗的唯一选择,西妥昔单抗如何配伍化疗方案,维持治疗,晚期肠癌一、二线治疗患者获益后，怎么办？,持续使用原化疗方案？,停止治疗，等待疾病进展？,
