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1、酮戊酸脱水酶基因与铅中毒关系研究进展此文通过综合分析国内外近年来对不同水平接铅及其血铅、骨铅变化和由此引起的肾毒性、神经毒性、性激素反应与ALAD 基因型个体的分布特性研究，阐述了ALAD基因与铅中毒的关系。-氨基 - -酮戊酸脱水酶(-amiolevulinic acid dehydratase, ALAD)的基因位于染色体9q34，长约 16 千碱基对 1，其大小约280kDa；由 8 个相同亚单位组成，在8 个锌离子协同作用下，发挥其生物学活性2，催化 2 分子的氨酰丙酸(ALA) 非对称性结合形成1 分子亚铁血红素前体胆色素原(PGB)3 。ALAD 在体内所有组织中均有表达，但以红细
2、胞和肝脏组织中的表达水平最高4。ALAD 基因有 ALAD-1和 ALAD-2 两个等位基因，都有遗传共显性5 ；ALAD-2 是因在编码区第177 位碱基处出现GC 颠换， 产生 1 个新的 Msp限制性酶切识别位点，同时导致其编码生成的氨基酸序列第59 残基带的赖氨酸(Lys)被天冬酰胺酸(Asp) 取代 (K59N突变 )6 。2 个等位基因决定3 种同工酶 :：即ALAD1-1 、ALAD1-2和ALAD2-2 ；它们表现的功能相似，仅所带的电荷不同5。不同人群中ALAD-2等位基因的频率分布不同，基因频率范围00.20。 高加索白人ALAD-2等位基因的频率最高，大约有18%的个体为
3、 ALAD1-2杂合型， 1%的个体为 ALAD2-2纯合型；相比之下，亚洲和非洲人群中ALAD-2等位基因的频率较低，甚至有的人群中还难以检测到 ALAD-2纯合型 7-9。关于 ALAD-2等位基因与铅中毒的关系，目前国内外的研究主要集中在以下几方面。1 ALAD 基因与血铅1.1 与血铅的关系目前所见报道，在两种不同铅暴露水平人群中的调查结果有所不同。其一：在高铅暴露人群中的调查，不同基因型个体的血铅水平比较：Ziemsen 等对 202 名工人的调查，发现ALAD1-2基因型个体的血铅水平(44g/dl)较 ALAD1-1型个体的血铅水平(38g/dl)高，尤以ALAD2-2基因型个体
4、血铅水平(56g/dl)更高 10 ；国内孙东红等对176名接铅工人的调查， 也发现 ALAD1-2基因型者血铅 （1.33 0.38 mol/L ） 明显高于ALAD1-1基因者 (1.030.41mol/L ） (P600g/g 时, AL-AD-2等位基因携带者的血铅水平高于ALAD-l ；当骸骨铅含量400g/g 时，则结果相反；据此认为ALAD基因多态性对血铅水平的影响可能依赖于骨铅水平，通过改变血液和骨骼间铅的转运来实现的, 即 ALAD-2等位基因通过减少铅在骨骼中的蓄积和增加骨骼中蓄积铅向血液中的动员21。后来 Freya Kamel 等通过病例对照研究，进一步发现ALAD-2
5、可改变铅的酶毒性，促进铅在血液中潴留，并可加速骨铅转向血液22。3 ALAD 基因与铅的肾毒性31 对尿铅排泄的影响据 Bergdahl 等的调查，发现ALAD1-2/2-2和 ALAD1-1的尿铅均 值（分别为144、141mol/L ）无明显差异；经DMSA 驱铅治疗后，两类基因型人群4 h 排铅量也无明显差异23。 Schwartz 等的研究也获得类似结论24。32 对铅的肾脏毒性影响关于这一问题的研究，国内外采用了不同的评价指标，国外以血清肌酐清除率作为评价指标，如 Schwartz 等对韩国798 名接铅工人的调查， 发现ALAD-2基因型个体肌酐清除率明显高于ALAD1-1基因型个
6、体 25；而 Virginia M 等调查铅作业工人，则发现ALAD1-2基因型者血清肌酐清除率明显低于ALAD1-1基因型者，但总肌酐清除率以前者明显高于后者(P0.05) 26。Chia SE 等的研究，则发现在较高血铅水平(19.0 mg/dl) 时, ALAD1- 2/2-2 基因型个体肌酐清除率(3.802 mg/g)高于 ALAD1-1纯合子 (2.138 mg/g)，提示在高血铅水平时, ALAD-2基因型个体肾脏对铅较易感27。国内以尿NAG 作为评价指标，如王爱红等分析超职业限值接铅工人的ALAD1-2/2-2和 ALAD1-1基因型者尿NAG 的浓度分别为：2.120.07
7、、1.73 0.03U/mmol Cr，差异具有显著性（P0.05） ；多因素 Logistic回归分析发现，铅接触、高血铅等环境因素以及环境-基因的联合作用都是铅作业工人肾损害的危险因素，接铅水平、 血铅水平、 ALAD 基因型和接铅水平的联合作用引起尿 NAG 异常的 OR 值分别为6.85(2.5110.87) 、2.41(1.703.41)、 3.01(1.108.19) 16 。杨水莲等的研究不仅获得类似结论，进一步分析还发现ALDA-11基因型工人血铅与NAG 活性不呈剂量 -效应关系， 而 ALAD-12基因型工人的血铅与NAG 活性呈剂量 -效应关系， 回归直线的斜率为1. 5
8、8 ( P0.0 5 ) ；提示 ALAD - 2等位基因可能加重铅的肾毒性28。4 ALAD 基因与铅的神经毒性Louis 等对接铅并具有严重震颤患者与对照进行研究，发现ALAD-2基因型的个体与震颤的发生显著相关 (OR=80.29) ，而 ALAD-1基因型则无 (OR=2.69)；提示 ALAD-2个体循环血铅浓度易对小脑产生损害29。Chia SE 等对 106名 ALAD1-1基因者与13 名 ALAD1-2/2-2基因者的尿 ALA 进行了检测， 发现前者高于后者，而神经行为得分却低于后者；提示 ALAD-2对铅的神经毒作用有保护作用30。国内的孙东红等对176 名接铅工人的调查
9、，也发现以ALAD-2基因型者的神经表现权重计分（2.231.55）高于ALAD-1基因型者 (1.171.32）(P0.048)9 。5 ALAD 基因与性激素国内有人通过控制年龄、工龄、血铅水平和累计铅接触量等因素的影响后，研究ALAD1-2基因型工人的血清黄体生成素(LH) 和促卵泡激素(FSH)水平，发现分别为：8.9、 3.6IU/L, 比ALAD1-1基因型者高 (LH=5.5IU/L,P=0.07 ；FSH=2.3 IU/L,P=0.04) ；两组人群的血清睾酮(T)水平没有差异。 进一步分析还发现当血铅水平1.92mol/L 时， ALAD1-2基因型工人的血清 LH 水平 (
10、7.8 IU/L) 高于 ALAD1-1基因型工人 (6.0 IU/L), 两者比较P=0.04；FSH 水平 (3.5 IU/L) 和 T 水平 (4.1 nmol/L) 也比 ALAD1-1基因型工人 (2.4 IU/L 和 3.3 nmol/L) 高 (P=0.07 和P=0.08)。结论 ALAD-2等位基因与血清LH 和 FSH 水平升高有关,推测其可能是其对铅生殖毒性的保护因素17。这些研究报道， 似乎说明在不同铅暴露水平条件下，ALAD-2型基因对铅毒性的影响不一样，但未见完全排除调查对象个体的相关因素，如年龄、性别、接铅工龄、民族、个人的某些行为习惯（如抽烟、喝酒、卫生等）、生活与工作的环境条件等的影响。另外，调查的样本量也较少，尤其是国内报道的调查人数更少；已有研究证实ALAD-2基因型者在人群中的分布频率很低，因此在样本量较少的情况下难以进一步分析ALAD-2基因对血铅的确切影响。
