《系统硬化症课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《系统硬化症课件（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、系统性硬化症 （Systemic Sclerosis, SSc）,(Scleroderma),硬皮病(Scleroderma)=Sklerose（硬的）derma（皮肤） 1752年，Carlo Curzio对一名出现皮肤变硬的患者第一次进行了详细描述，皮肤像木头或干燥的皮革一样。 1836年，Giovambattista Fantonetti应用硬皮病（Scleroderma)命名此种疾病。指由于皮肤绷紧造成关节活动范围减少、伴有皮肤颜色深暗，呈皮革样的表现。 1945年，Robert H. Goetz首次将硬皮病这一概念作为一种全身疾病进行详细描述，提出进行性系统性硬皮病，强调这种疾病的全
2、身性的、进行性发展的本质。,概 述,一种原因不明的结缔组织病 以皮肤、皮下组织及各系统纤维硬化为特征，最后可至萎缩 可伴有心、肺、肾和胃肠道等内脏器官的受累 患者以女性多见，女性与男性之比约为371，发病高峰年龄为3050岁最为严重的结缔组织病之一,（一）遗传因素部分患者有家族聚集与HLA的相关性 DR1、DR2、DR3、DR5、DQB 重症患者中HLA-B8发生率性别：X染色体的显性等位基因蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPN22）,病 因,A & R, 2008:2183,（二）环境因素 矽尘 化学物品和药品：聚氯乙烯、有机溶剂、二氧化硅等 （三）感染因素 部分患者发病前有急性感染史 巨细胞病毒、微
3、小病毒B19 某些病毒蛋白可能是通过分子模拟途径在易感 宿主内引发特异性自身抗体反应,（Infection, 2002, 30:145）,发 病 机 制,血管受累,发 病 机 制,血管病变血管反应性异常：导致雷诺现象、肾脏及皮肤硬化 血管损伤和增殖：内皮细胞功能异常，可致肺动脉高压,早期：微血管病 系统性纤维化,血管病变,内皮素 (Endothelin) -1,由血管内皮合成的最强的血管收缩剂之一 是重要的致病因子,免疫异常,体液免疫明显增强：多种自身抗体，B细胞数增多 多种细胞因子表达异常：TGF-(促纤维化因子)、 CTGF、 肿瘤坏死因子（TNF）、IL-4、IL-33/ST2 成纤维细
4、胞异常：致胶原产生过多，纤维连接蛋白增加 CIC阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症 可与SLE 、RA、SS 、皮肌炎或桥本氏甲状腺炎并发 本病可能是在遗传背景基础上因感染、免疫、内皮细胞功能异常或不明原因的环境刺激而导致的一种自身免疫性疾病,发 病 机 制,临 床 表 现,局限性硬皮病(localized scleroderma) （约75）点滴状、片状、带状及泛发性范围相对局限，进展慢，预后好系统性硬皮病(systemic scleroderma or systemic sclerosis) （约25）肢端型及弥漫型 肢端型开始于手、足、面部等处,系统性硬化症分为两种临床亚型,
5、分 型,临 床 表 现,CREST 综合征,皮肤软组织钙化 雷诺现象 食管功能低下 手指硬化 毛细血管扩张,系统性硬化症的亚型，相对局限，预后较好,临 床 表 现,雷诺现象提示早期SSc常常为首发症状。90以上先于皮肤病变。可早于出现明显的系统性硬皮病临床表现的数月甚至数年发生。症状可持续超过 年。极早期,如果其发生不伴有特征性结缔组织病变，则预示是一个良性的原发性雷诺现象。但其中5-10% 可能会最终发展为系统性硬皮病。,皮肤改变,水肿期（非凹陷性）：早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失硬化期：皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉着 萎缩期：皮肤、皮下组织及肌
6、肉萎缩、硬化 指端及关节处易发生顽固性溃疡少汗，毛发脱落，毛细血管扩张,是本病的标记性症状,面具脸 面容呆板、皮肤皱折消失，口唇变薄萎缩 鼻端变小变尖、鼻翼萎缩变软 口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难,呼 吸 系 统,临床主要表现为咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降 肺泡和小动脉、小静脉基底膜上的胶原样物质增多 发生率高，但与皮肤病变程度无相关性 肺间质纤维化（ILD）（尸检60%-100） 肺动脉高压（PAH）、肺心病,发病早，抗Scl-70或抗核仁抗体阳性病程早期（ 10/年活动耐力下降（可能患者自觉不明显，需仔细问诊）,重度肺纤维化的危险因素,15SSc患者发展为重度肺纤维化,肺动
7、脉高压（PAH）,平均肺动脉压（PAP）大于25 mmHg（休息时）或大于30 mmHg（活动时）右心导管测压,PAH存活率低,肾 脏,肾脏受累常见硬化性肾小球炎临床表现为蛋白尿、镜下血尿、恶性高血压及氮质血症，严重时急进性肾功能衰竭 在ACEI应用之前，是患者主要死因合并狼疮（重叠）,肾 硬化的危险因素,系统性损害皮损进展快诊断后的前4年 男性抗RNA多聚酶III抗体阳性服用激素应用环孢霉素新发贫血心脏受累（心包积液、心功能衰竭）,肾 危 象,发生率10 1、临床表现：急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急性 左心衰，舒张压升高为主）急性肾功能衰竭，死亡率高 2、病因：肾小动脉狭窄肾血流减少肾
8、素释放 激活RAA系统加重血管收缩肾缺血坏死 3、诱因：感染、心衰、失水、创伤、寒冷等,消化系 统受累常见,最常见为食道受累（75%90%）：远端2/3，影响食道动力30%-40%患者症状隐匿表现为吞咽困难、呕吐胃食管反流：食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，胸骨后或上腹饱胀或灼痛感Barrett食管（下部食管粘膜呈柱状上皮，易发生炎症溃疡或癌）食道癌发生率增加，应予以筛查（诊断同时行内镜检查） 其他表现：舌系带挛缩、活动受限、牙齿根尖吸收，导致松动。胃肠道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等 原发性胆汁性肝硬化,心 脏,心肌受累发生率约60%-100 早期特点为冠脉微循环紊乱，血
9、管痉挛 症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死 超声心动图提示左室和右室功能异常，左室射血减低 心脏MRI：准确定量心肌灌注，评价血管扩张剂疗效，心肌纤维化,肌 肉,1、受累并不少见。 2、症状：包括肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高。 3、肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润。 4、有些患者可表现肌痛、肌无力。,骨 关 节,1、关节痛：以关节炎首发者约占12% 2、关节活动不良：自轻度活动受限，以至关节强直或挛缩畸形 3、手改变最常见：手指僵硬、变短和变形指端骨的吸收可呈截切状表现，X线可见骨质溶解（“笔帽”样） 4、骨质疏松,Rheum Di
10、s Clin N Am, 2008,神 经 精 神 系 统,三叉神经病变 周围神经病变 中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血 肌无力 自主神经功能紊乱,其 他,钙质沉积：手指或关节周围或肢体伸侧的软组织内 全身症状：在活动期可有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等 甲状腺疾病：自身免疫性甲状腺炎（甲减） 系统性淀粉样变 SSc最严重的并发症之一 通常见于病程较长者，出现不明原因的浆膜腔积液、蛋白尿、肝脾肿大等重要脏器损害 可造成患者死亡,重叠 综合征,SSc-RA: 与HLA表型相关:DR3,7,11,DRw53见于RA 病史较长
11、患者SLE+ SScRA + SSc+SLE,实验室检查,常规化验检查 血沉增快 C反应蛋白可正常或轻度升高 血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多 尿：有蛋白尿或镜下血尿和管型尿,生化检查 血清白蛋白降低，球蛋白增高，球蛋白增高，血中纤维蛋白原含量增高 肌酶：部分病人肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH）和谷草转氨酶(SGOT)升高 24小时尿肌酸排出量可增高 肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常,免疫学检查 血浆免疫球蛋白可升高 类风湿因子阳性（30） 抗核抗体(以斑点型和核仁型多见)阳性率达5090 还可出现抗U1RNP抗体、抗SSA抗体及抗心磷脂抗体阳性 抗内皮细胞抗体（A
12、ECA）：与肺血管受累、肺泡毛细血管损伤有关 抗过氧化物还原酶I ( Prx I) 抗体：肺纤维化，肾血管损伤，免疫球蛋白、ESR水平有关 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抗体：增加胶原基因的表达，与器官受损有关,免疫学检查 抗原纤维蛋白1抗体：诱导皮肤成纤维细胞活化为前纤维化型细胞 抗人巨细胞病毒抗体：内皮细胞活化、凋亡，成纤维细胞活化,免疫学检查 系统性硬皮病患者有一些标志性抗体 抗Scl-70抗体(抗拓扑异构酶I型抗体)，阳性率为20-40与皮肤弥漫性SSc紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联。 抗着丝点抗体 (anticentromere antibodies, ACA
13、)是CREST综合征的标志性抗体，阳性率约为70与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关，提示预后好。,抗RNA多聚酶III抗体(ARA)，在Scl-70和ACA阴性患者中阳性率为20提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。 脑钠肽 (BNP) ，筛查PAH。,肺动脉高压时抗体阳性率,甲皱微循环检查 甲皱微循环视野模糊，毛细血管显著减少，异常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶增厚，血流缓慢、淤滞及血细胞聚集。本病甲皱微循环改变具有特征性，可以帮助诊断 。,甲褶毛细管显微镜检查 (NVC，200) A, 正常甲褶
14、毛细管显微镜图像 B, 早期硬皮病图像：毛细血管结构和密度基本正常，部分毛细血管扩张 C, 活动性硬皮病图像：多见巨大的毛细血管，并有出血，毛细血管减少、结构破坏 D, 晚期硬皮病图像：严重的毛细血管结构破坏，呈树枝状，无巨大毛细血管存在,诊 断,1980年美国风湿病学会制订的系统硬化病诊断标准 （一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。 （二）次要指标 （1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；（2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。,
15、具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准者，即可诊断为系统性硬化症。,极早期SSc诊断：早于器官损伤,（一）主要指标 雷诺现象阳性抗体：ANA、ACA、Scl-70 甲皱毛细血管镜：巨毛细血管，微出血 （二）次要指标 钙质沉着 手指肿胀肢端溃疡 食管括约肌功能低下 毛细血管扩张 胸部高分辨CT毛玻璃状,具备上述标准之中的三个主要标准或 二个主要加一个次要标准者，可诊断,EUSTAR, 2009,治 疗,综合治疗一般治疗：避免诱因软化皮肤扩血管、改善血管病变针对脏器受累：肺、肾抗炎治疗,一 般 治 疗,去除感染病灶 加强营养 注意保暖和避免剧烈精神刺激 保护肺和肾脏,软化皮肤,依地酸钙钠（
16、EDTA）EDTA 2g +低右/生理盐水500ml，Qd静滴小疗程：每周用5天， 休息2天。共2周。大疗程：2个小疗程，之间间隔1周。,血管活性/扩张剂 改善外周血管病变（雷诺、肢端溃疡）,钙拮抗剂：治疗雷诺的首选，缓释硝苯地平10-20mg Bid随访研究：降低PAH风险 前列环素：能扩张外周动脉血管并抑制血小板聚集伊洛前列素（Iloprost）、依前列醇（epoprostenol） ：人工合成前列环素类似物Iloprost: 口服50-150ug Bid, 静脉0.5-3ng/kg,min,连续3-5天 内皮素1受体拮抗剂：Bosentan（波生坦62.5-125mg Bid），减少新生肢端溃疡，对已存溃疡无效，不作为一线药物 Lancet,2001,358:1119；Exp Opin Phar 2007,607,
