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1、1,糖尿病治疗低血糖风险与DPP4抑制剂新优势 杭州第一医院内分泌科 张楚2010.5,2,美国糖尿病学会对低血糖的定义,低血糖有如下症状特征血糖水平低神经低血糖症状和/或神经症状给予碳水化合物后症状缓解 所有具有潜在危害的异常低血糖都称之为低血糖症 对于使用促胰岛素促泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖水平3.9 mmol/L(70mg/dL)为低血糖,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249.,3,美国1993-2005年期间急诊就诊患者中 每年380,000例与低血糖有关,1993-2005年间因低血糖急诊
2、a的总人数达5百万1 25%的患者入院 72%患者的第一诊断为低血糖 其中大约44%的病例发生于65岁以上的老人 老年患者不容易辨认低血糖的症状2,a患者为1、2型糖尿病. ICD-9 诊断编码: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸诱导的低血糖), 775.0 (糖尿病母亲出生婴儿低血糖), and 775.6 (新生儿低血糖). ICD-9 编码 250.8 还包括(有其他特定表现的糖尿病) , 但除以下联合诊断编码以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707
3、.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8. 1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31:511513. 2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,4,2型糖尿病患者低血糖症状的发生率,1. Reproduced with permission of Springer Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed through Copyright
4、 Clearance Center, Inc. 2. Asia RECAP-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45. 3. lvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):2532.,自发报告发生 低血糖事件的患者, %,亚洲和欧洲其他研究中，口服药降糖治疗的2型糖尿病患者自发报告低血糖的发生率与之相似2,3,任何胰岛素 (n=133),仅用口服制剂 (n=176
5、),所有患者 (N=309),0,10,20,30,40,50,60,最近1月内低血糖症状的发生率1,5,1型和2型糖尿病的低血糖发病率与病程相关,1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 2. NIDDK 2007. Available at http:/diabetes.niddk.ni
6、h.gov/dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008.,(n=46),(n=54),(n=103),(n=85),(n=75),由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%95%2，故低血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。,报告至少1次严重低血糖的比例1,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,磺脲类治疗,5 年 胰岛素治疗,15 年 胰岛素治疗,2型糖尿病,1型糖尿病,6,2型糖尿病的低血糖风险,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1 严重低血糖临床上容易发现，但轻到中度低血糖可能是无
7、症状的并且可能会被漏报2,3 即使是无症状的低血糖也对患者有危害4 某些特定的低血糖相关事件在老年患者的发生几率比年轻患者明显增高5,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl
8、 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,7,严重且持续的低血糖加重病情、增加死亡率,葡萄糖为大脑的代谢功能所必需1 由于大脑不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠血液循环中的葡萄糖提供能量1 当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1 低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不仅限于
9、1型糖尿病4 致命的磺脲类相关性低血糖也有报道.5,1. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852. 3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305. 4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473. 5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16
10、811686.,8,严重的低血糖可能导致 2型糖尿病患者QT间期延长,P=NS,P=0.0003,NS=无显著差异. 13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验; 有8名参加了正常血糖试验. 目的是为了在至少60分钟的试验中得到稳定的低血糖2.5 - 3.0 mmol/L (45 -54 mg/dL). Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.,正常血糖钳夹 (n=8),低血糖钳夹 格列本脲停药2周后 (n=13),低血糖钳夹后QT间期显著延长 增加心律失常风险,0,360,370,380,390,400
11、,410,420,430,440,450,平均QT间期, ms,基线 (t=0),钳夹后 (t=150 min),9,胸痛和ECG异常的发生率增加 可能与低血糖有关,a 参与试验的入选了的是2型糖尿病患者(n=19; 平均年龄, 5816岁), 有反复发作的低血糖, 平均HbA1c为7.1%, 并伴有冠心病(定义为：有心肌梗死, 冠状动脉搭桥术或血管成形术的病史). ECG=心电图; CGMS=连续血糖监测系统. Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489.,10,低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖获得的受益,10,251例2型糖
12、尿病患者中的随机、多中心临床试验该临床试验研究强化降糖治疗、对升高的HDL-胆固醇和降低的甘油三酯进行治疗以及强化血压控制对主要心血管事件的影响研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗,Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545,研究：控制糖尿病心血管风险行动 (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD),11,ACCORD:低血糖,研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血
13、红蛋白稳定的中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗（强化治疗组和标准治疗组的死亡率分别为5.0%和4.0%，P=0.04）。,ACCORD：治疗对血糖控制的影响,ACCORD：治疗对全因死亡率的影响,HbA1c(%),时间(年),时间(年),强化治疗,强化治疗,标准治疗,标准治疗,发生事件的患者(%),12,ACCORD研究：HbA1c常规治疗,n=10,251,13,ACCORD: 低血糖,Bloomgarden Z Glucose Control in Diabetes-A Tale of Three Studies Diab
14、Care 2008 31 9 1913,低血糖和治疗相互作用显著,死亡率（%/年）,无严重低血糖患者（N=9546）,严重低血糖发生1次的患者 （N=705）,14,ACCORD: 低血糖,强化治疗组和标准治疗组的年发生率分别为 3.3% 和1.1% 低血糖的确认 血糖日记，随访时候的询问。并无系统的记录、也没有分析血糖水平,15,二甲双胍，磺脲类其他降糖药： 汇总后的低血糖风险,Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386,加权绝对风险差,药物1治疗危害更小,药物1治疗危害更大,16,与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比 服用磺酰脲(格列本脲)的患者报告的低血糖事
15、件更多,ADOPT=糖尿病终点进展试验; TZD=噻唑烷二酮类. aP0.01 治疗组与罗格列酮组之间比较 1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272443. 2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.,ADOPT (新发糖尿病的患者)1,其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的2型糖尿病患者发生的低血糖事件更多2,17,2型糖尿病患者中GLP-1的作用依赖于葡萄糖,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,*P .05,18,GLP-1和GIP被DPP-4酶降解,进食,肠道 GIP和GLP-1 释放,GIP和GLP-1 作用,DPP-4 酶,GIP-(142) GLP-1(736) 完整的,GIP-(342) GLP-1(936) 代谢产物,迅速灭活,半衰期* GLP-1 2分钟 GIP 5分钟,Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:11261131. *Meier JJ et al. Diabetes. 2004;53:654662.,
