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1、自身免疫性肝病 的诊断和治疗进展,2,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎 (AIH) 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,重叠综合征 (Overlap Syndromes) 自身免疫性胆管炎（AIC）,3,自身免疫性肝病（AILD）发病机理,目前尚未十分明确 遗传易感性 : 人主要组织相容性复合物（MHC），又称人类白细胞抗原（HLA），其中类分子及类分子被认 为是主要遗传易感因素。 诱发因素: 病原微生物或药物等。 免疫耐受的打破: 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对肝抗原的攻击，导致发生肝内炎症坏死和纤维化异常免疫效应。 共同作用下致病。,4,自身免疫性肝炎 Autoim
2、mune Hepatitis (AIH),免疫介导的肝细胞损害 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 -球蛋白、IgG 增高 自身抗体(+) 女性多见 (4:1) 激素治疗有效,Czaja AJ 36:479-497,5,AIH的病理变化特点,界面性肝炎（界板碎屑样坏死） 明显的浆细胞浸润 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 肝细胞玫瑰花样改变 小胆管病变,6,AIH-Interface hepatitis,7,AIH-Plasma cell infiltration,8,AIH的临床表现,临床类型： 起病隐匿，慢性肝炎，急性、重型等 症状、体征 乏力，消化道症状，黄疸等体征 肝外表现： 关节炎，甲状腺炎
3、，溃疡性结肠炎、1型糖尿病等 实验室检查 生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等,9,AIH的自身抗体,自身抗体 抗核抗体（ANA） 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP） 相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）,10,ANA在AIH阳性率为67（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。 SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时
4、阳性54）。 抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1) 主要是少年人群，常发生在ANA和SMA阴性的AIH病抗人中。,11,抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）为高特异性AIH抗体。 抗中性粒细胞核周抗体(pANCA) 在AIH约90为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。 抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）在诊断AIH中具有一定的特异性，抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出，主要见于20岁以下的年轻人。32抗LC1阳性者中抗LKM1同时阳性。,12,抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。但该抗体敏感性较SMA差。发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提
5、供对病情和疗效的预测。 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）可与ANA，SMA及LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。,13,根据自身抗体谱AIH分型型：占AIH 60%80%。抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝细胞膜抗体或核周型抗中性粒细胞胞质抗体阳性为其特征。 ANA在AIH阳性率为67, SMA在AIH阳性率为87，ANA和SMA同时阳性54。型AIH：主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体型抗体或抗肝细胞胞质型抗体阳性为特征。型AIH：以抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（
6、SLA/LP）阳性为特征。,14,AIH诊断,诊断依据：血清生化学检查：ALT不同程度升高，ALP,GGT, TBil升高不明显。 血清免疫球蛋白：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍。 血清抗体：ANA，SMA或抗LKM1阳性, AMA阴性。肝组织学改变：表现为中重度界面性肝炎，浆细胞浸润，无胆道损害或结节病变等。 排除其它致病因素：HBV、HCV、CMV、EBV、药物或酒精性肝病、遗传性疾病。,15,AIH诊断的积分系统,16,AIH诊断简化评分系统-2008,17,治 疗,治疗目的：临床症状缓解，改善生物化学指标和组织学炎症，并最终能在停药后持续维持缓解状态。免疫抑制治疗是首选治疗，疗效良
7、好,18,免疫抑制治疗方案,19,糖皮质激素治疗的适应症,20,强的松治疗建议,40mg50mg/日, 一周 30mg40mg/日, 2周1月 20mg30mg/日, 2周2月 15mg20mg/日, 2月6月 10mg或5mg /日，维持 疗程：24年后停药,21,其他治疗方法,其他免疫抑制剂 环孢霉素(Cyclosporine）： 56mgkgd 骁悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：12g/d 6-硫基嘌呤：1.5mgkgd 氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/week 布德松奈：3mg，2/d 熊去氧胆酸：15mgkgd 免疫调节剂如I
8、L-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗T细胞增殖）亦在初步研制阶段。 原位肝移植: 5年后长期存活达90以上。,22,AIH治疗,免疫抑制剂是首选治疗 标准治疗 强的松单一治疗 强的松加用硫唑嘌呤联合治疗 候选的治疗 布地奈德 抗CD4单克隆抗体 其他免疫抑制剂：环孢素、FK506、吗替麦考酚酯（MMF) UDCA 肝移植,23,疗效判断标准,完全缓解 症状显著改善或基本消失 肝功能改善 在首月治疗过程中，肝功能50%改善 药物减量至维持量治疗的6个月内，降至正常上限的2倍以内 治疗的12个月内，肝功能完全恢复正常 肝活组织学恢复正常，或显示病变活动度最低,24,治疗终点,治疗终点是指经
9、治疗出现下述情况而停止治疗 病情明显缓解（症状消失，AST正常值的2倍和肝组织学恢复正常或仅轻微异常） 不完全反应（治疗延长至3年仍未能缓解） 出现药物毒性反应（如外源性肥胖、满月脸、痤疮、糖尿病、情绪紊乱及多毛症等） 治疗失败（治疗期间病情恶化、AST和/或血清胆红素前值的67%和肝组织学活动病变进展，如出现腹水或肝性脑病等,25,原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种好发于中老年女性，由自身免疫机制介导的，以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性、进行性胆汁淤积性疾病，并进一步发展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭。,26,病理变化特
10、点及分期 慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎,I期 （非化脓性破坏性胆管炎期）： 汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润， 小叶间胆管破坏 II期 （胆管增生期）： 汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 ，肉芽肿形成，肝细胞出现碎片样坏死 III期 （纤维化期或肝硬化前期）： 碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，瘀胆 IV期 （肝硬化期）： 肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区胆管消失,27,PBC的病理学分期,28,PBC自然病程经过,无症状阶段 疾病进展阶段 失代偿肝硬化阶段 610年 610年 610年GGT，ALP 乏力，搔痒，黄疸 明显黄疸AMA、M2 ALT，胆汁酸 门脉高压胆管炎 碎屑样坏
11、死 硬化结节 胆管减少 胆管减少、闭塞 肝硬化纤维间隔形成,29,临床表现,临床表现 乏力 (70%) 搔痒 (69%) 黄疸 (30%) 色素沉着 (55%) 肝大 (50%) 脾大 (30%) 黄色瘤 (20%),无症状 (30%) 门脉高压 代谢性骨病 脂溶性维生素吸收障碍 尿路感染 肿瘤,30,相关检查,血清生化指标： ALP、GGT明显升高，ALT仅轻度升高，TBiL、DBiL早期正常晚期随病情进展升高。IgM增高。 2.血清抗线粒体抗体（AMA）95%阳性； ANA、甲状腺抗体等自身抗体亦 可（+）。抗核膜上核孔蛋白gp62和核孔蛋白复合体gp210，核蛋白体sp100，可出现阳性
12、，对病情进展、预后判 断有重要价值。ANA阳性在AMA阴性的PBC患者诊断中尤为重要。3.影像学检查常用于鉴别诊断。,31,PBC相关自身抗体,AMA可分为M1M9共9个亚型，M2抗体最具有特异性。 ANA阳性。约50%的PBC患者可出现ANA阳性，主要是核膜型和颗粒型，少部分为着丝点型。抗核膜抗体对应的主要抗原是核孔蛋白gp62和核孔蛋白复合体gp210，以及核蛋白体sp100，检测其抗体可作为PBC的辅助诊断，对病情进展、预后判断也有重要价值。ANA阳性在AMA阴性的PBC患者诊断中尤为重要。,32,诊断,（1）胆汁淤积ALP、GGT升高；（2）血清AMA阳性（3）肝活组织检查有非化脓性胆
13、管炎及肝内小胆管破坏。以上3项中2项符合者可确诊。从诊断标准中可知组织学检查已不再是诊断PBC的必备标准，但AMA阴性的PBC患者仍需肝活组织检查，发现局灶性胆管炎若伴肉芽肿形成更具诊断意义。 诊断时应考虑无症状型PBC及AMA阴性PBC，并需与其它胆汁淤积性肝病进行鉴别。,33,PBC的治疗,PBC的治疗包括基础疾病的治疗和对症治疗。基础治疗中主要是药物和晚期的肝移植治疗。熊去氧胆酸（UDCA）是治疗PBC药物的惟一选择。13 -15 mg/kg/d 。对症及并发症治疗搔痒的治疗：消胆胺、利福平、苯巴比妥钠、纳络酮。门脉高压、骨质疏松、高脂血症等并发症治疗。,34,熊去氧胆酸,熊去氧胆酸（U
14、DCA）为亲水性胆汁酸，具有细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用，是目前唯一被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，已广泛用于临床治疗各种原因引起的肝内胆汁淤积症。,35,Effect of UDCA on ALP,ALP U/L,Follow up time(months) Cases,p 0.05,0m 3m 6m 12m 24m30 28 26 21 15,36,近期的多项研究表明，对UDCA生物化学应答较好的PBC患者的生存率与健康对照组相似，而对UDCA治疗无应答的患者生存率明显低于健康对照组。因此多项研究探索应答欠佳患者的治疗。 UDCA 联合布地奈德(budesonid
15、e)治疗 肝移植,37,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis, PBC,诊断要点 中老年女性 临床表现：乏力，搔痒，黄疸 生化检查：ALP，GGT升高明显， 免疫球蛋白尤其IgM升高 自身抗体：AMA和(或)M2阳性，ANA和SMA B超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞 病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄，胆管消失 治疗：熊去氧胆酸(优思弗），联合布地奈德、肝移植,38,原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期PSC的唯一有效治疗手段。,39,PSC病理,早期： 胆管炎症，增殖 后期： 胆管梗阻，闭塞，胆汁淤积 肝硬化,40,this bile duct in a case of sclerosing cholangitis is surrounded by marked collagenous connective tissue deposition.,
