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1、目 录第一章第一章 前言前言3一 引言3第第二章二章 香豆素素香豆素素母母核的合成核的合成5一 香豆素素母核的合成51 Perkin 法合成香豆素.52 Reimer-Tiemann 法合成香豆素.6二 催化剂在香豆素母核合成中的应用61 微波辅助合成香豆素62 KF,K2CO3,Al2O3催化合成香豆素.63 KNO3/Al2O3型催化剂催化合成香豆素.74 用钯配合物催化合成香豆素8第第三章三章 香豆素类衍生物香豆素类衍生物的的合合成成9一 3-硝基双香豆素的合成9二 3-取代氨基烷基双香豆素的合成10三 3-羧酸香豆素衍生物的合成11四 3-苯基-7-氨基香豆素衍生物的合成11五 3-乙
2、酰基香豆素衍生物的合成11六 3-己基异香豆素的合成12七 7-羟基香豆素衍生物的合成13八 7-羟基-4-甲基香豆素的合成13九 7-磺酰脲香豆素的合成14第第四章四章 香豆素及其衍生物的应香豆素及其衍生物的应用用及发展及发展16一 在医药领域的应用及发展16二 在香料方面的应用及发展17三 在染料领域的应用及发展17四 在分析领域的应用及发展18五 在农业领域的应用及发展21第五章第五章 讨论讨论与与结果结果24致致 谢谢25参考文参考文献献27附附 录录29第一章 前言一一 、引言、引言香豆素，又称双呋喃环和氧杂萘邻酮，英文名称为 coumarin。学名邻羟基肉桂酸内酯。白色结晶。分子量
3、 146.15。熔点 6870。沸点 297299,密度 0.935,闪点 162。以 0.3溶于水，溶于热水、乙醇、乙醚、氯仿。具有类似新鲜干草的香气，味甜辣。性状：游离香豆素：为固体，有晶形，有一定熔点，多具有芳香气味。分子量小的香豆素：有挥发性，能随水蒸气蒸出，并能升华。香豆素苷：多数无香味和挥发性，也不能升华。溶解度：游离香豆素：能溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等溶剂，可溶石油醚。香豆素苷类：能溶于水、甲醇、乙醇，而难溶于乙醚、苯等极性小的有机溶剂。内酯的性质：香豆素分子中具有 、-不饱和内酯的结构，具有内酯化合物的通性，故在稀碱液的作用下，香豆素内酯环可被水解开环，生成顺邻羟
4、基桂皮酸盐，该盐不稳定，一经酸化即闭环成为原来的内酯结构，该性质可用于提取分离。但如果与碱液长时间加热，水解产物顺邻羟桂皮酸衍生物则转变为反邻羟基桂皮酸的衍生物，再经酸化也不再发生内酯化闭环反应。故提取时要注意碱的浓度与作用时间。反应式如下：OONaOHONaCOONa ONaCOONaHCl 环合反应：香豆素分子中若酚羟基的邻位有不饱和侧链（如异戊烯基）时，常能相互作用环合成含氧的杂环结构，生成呋喃或吡喃香豆素类。加成反应：香豆素分子中的双键可分为 C3-C4 间双键、呋喃或吡喃环中双键及侧链双键等不同情况。在控制条件下，一般以侧链上的双键先行氢化，然后是呋喃或吡喃环上的双键，最后才是 C3
5、-C4 双键加氢。氧化反应：用于香豆素的氧化剂常见的有高锰酸钾、铬酸、臭氧、过氧化氢、硝酸、过碘酸等，由于氧化能力不同，香豆素被不同氧化剂所氧化的产物也不同。香豆素是一个重要的香料，天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花中。香豆素的衍生物有些存在于自然界，有些则可通过合成方法制得；有的游离存在，有的与葡萄糖结合在一起，其中不少具有重要经济价值，例如双香豆素，过去由甜苜蓿植物腐败析出，现在可用人工合成，用作抗凝血剂。香豆素及其衍生物由于结构的特殊性，并且国内外对其化合物的性质进行不断的研究和探讨。研究表示香豆素类化合物具有较高的生物活性和多方面的临床用途；随着研究的深入，带有不同基团的香豆素
6、衍生物被合成出来，并且部分性质有着不可取代的优越性，使香豆素类化合物在各个领域（医药，农业，分析，香料，染料）得到了迅猛发展，但也因其结构的特殊性，在某些领域的应用受到了一定的局限。在当今科技日新月异的时代，和研究人员的努力带动下，经过不断的专研和努力，相信在未来将会有更多的，性质更加优良，毒副作用小的香豆素衍生物被研制出来，届时，将会在各个领域中得到更充分的利用，在我们身边随处可见其带来的巨大效益和作用。下文具体对香豆素及其衍生物的合成及应用发展做了略微的介绍。第二章 香豆素母核的合成一、一、香豆素母核的合成香豆素母核的合成1.Perkin1.Perkin 法合成香豆素法合成香豆素香豆素及取
7、代香豆素通常是通过Perkin1反应的方法来合成得到,近年来对香豆素合成研究的重点是在寻找新的催化方法,如用氟化钾、十六烷基三甲基溴化铵、强酸性离子交换树脂等催化合成；在加料方式上改进用两次加入酸酐的方法2。但由于改进的催化剂制备麻烦、成本高,并不适合工业化生产,本段依然采用传统的合成路线,主要对后处理方法作了改进,以便于工业化的大规模生产。具体合成路线如下：香豆素是以水杨醛与乙酸酐为原料，在醋酸钠催化下缩合到;7-甲基香豆素是以间甲酚与苹果酸为原料,在浓硫酸催化下缩合得到；4 ,7-二甲基香豆素是以间甲酚与乙酰乙酸乙酯为原料,在浓硫酸催化下缩合得到；6-甲基香豆素是以对甲酚与富马酸为原料,在
8、浓硫酸催化下缩合得到。反应方程式如下:OHCH3OOCH3OOCH3HOOCCH2CH(OH)COOHH2SO4CH3COCH2COOC2H5H2SO4CH3CH3OHOOCH3HOOCCH2CH2COOHH2SO4在香豆素合成后处理中,直接用水溶解,中和,过滤,重结晶得到产物,代替以前常用减压蒸馏或用乙醚溶剂提取操作的方法,减压蒸馏不仅操作麻烦,要求真空度较高,还需要蒸馏温度也较高,能耗大,溶剂提取法既浪费溶剂又麻烦,改进后的方法简便,易操作。在6-甲基香豆素的后处理中,产物是黑色粘稠物质,难处理,用水蒸气蒸馏代替溶剂提取或减压蒸馏,方法不但简便,易操作,而且收率也较高。2.Reimer-T
9、iemann2.Reimer-Tiemann 法合成香豆素法合成香豆素香豆素的骨架合成除了Perkin法外,常采用的经典合成方法还有Reimer- Tiemann法,分两步反应完成。第一步,先用苯酚、氯仿、氢氧化钠相作用生成水杨醛。OHOHCHOOHCHOHCCl3NaOH+第二步,水杨醛在乙酸钠作用下与乙酸酐缩合得到香豆素。CHOOHOO(CH3CO)2OCH3COONa +二、催化剂在香豆素母核合成中的应用二、催化剂在香豆素母核合成中的应用1.1.微波辅助合成香豆素微波辅助合成香豆素Pajitha等3采用微波法以CuPy2Cl2作催化剂催化苯酚与乙酰乙酸乙酯发生Pechmann反应。研究表
10、明,在微波的条件下,溶剂对反应的影响不是很大,在无溶剂的条件下,经过简单的加热和微波辐射,就能得到相应的香豆素类产物,且收率高、纯度好,大大减少了对环境的污染。陈河如等4利用微波辐射及氨基磺酸催化作用,合成8个香豆素衍生物,反应时间都在34 min内,无需使用溶剂,反应收率在74%95%。陈雄等5利用微波辐射及硫酸作用下,间苯二酚或者间苯三酚与乙酰乙酸乙酯反应合成香豆素衍生物,反应收率在87%以上。徐群等6采用Knoevenagal反应利用微波辐射促进合成了6个7-二乙氨基类香豆素荧光化合物,避免了传统方法合成所需时间较长且收率不高的缺点,提高了反应效率且增加了收率。微波辅助合成香豆素具有反应
11、时间短,无需使用溶剂,后处理简单等优点。2.2. KF,KKF,K2 2COCO3 3,Al,Al2 2O O3 3型催化剂合成香豆素型催化剂合成香豆素由于香豆素主要以Perkin法合成, 使用的催化剂主要有乙酸钠(钾)、碳酸钾、KF, KF/Al2O3 , 负载型铂催化剂等, 这些方法都存在反应温度高、时间长、产率低等缺点, 负载型铂催化剂还具有价格昂贵, 不宜广泛使用等缺点。而用KF/K2CO3/Al2O3 为催化体系合成香豆素, 在水杨醛100m mol n(水杨醛) n (乙酸酐)n( KF/K2CO3/Al2O3 ) = 1.0 : 3.0 : 0.3, 于165 反应2h, 香豆素
12、产率最高可达89.8% 。KF/K2CO3/Al2O3 固体碱催化剂具有价格便宜、催化效果好、产率高等许多优点, 用微波处理后使用, 催化效果更佳。合成化学式如下：OHCHOO OOKF/K2CO3/Al2O3OO + 1652h 89.8%3.3. KNOKNO3 3/Al/Al2 2O O3 3型催化剂催化合成香豆素型催化剂催化合成香豆素目前固体酸碱的高效催化作用受到了化学合成工作者的重视。本文在Perkin 反应基础上, 首次改用以KNO3/Al2O3 型固体超强碱为缩合催化剂的新工艺, 进一步提高了香豆素的收率, 降低了产品成本。固体超强碱KNO3/Al2O3 催化剂对香豆素的合成具有
13、较高的催化活性, 明显提高香豆素的收率, 且催化剂易于回收, 可重复使用5次以上, 降低产品生产成本。香豆素合成最佳工艺条件是: n( 水杨醛)n(乙酸酐) = 1.0 : 1.6( 摩尔比) , 催化剂用量为水杨醛质量的3%, 反应近终点时在(2102) 再保温反应0.5h, 香豆素收率可达85%以上。所得产品香气纯正, 符合产品标准。采用KNO3/Al2O3 固体超强碱催化剂合成香豆素有工业推广价值。合成化学式如下：OHCHOO OOOOKNO3/Al2O3+4.4. 用钯配合物催化合成香豆素用钯配合物催化合成香豆素以邻溴苯酚为原料与丙烯酸甲酯在醋酸酐和醋酸钯和三(邻甲苯基) 膦催化下反应
14、合成香豆素。反应式如下:OHBrCH2CHCO2CH3OAcHHCO2CH3OO第三章 香豆素类衍生物的合成香豆素类化合物具有较高的生物活性和多方面的临床用途，最为人们所熟知的是其抗凝血作用7，如双香豆和新双香豆素都是临床上实用的抗凝血剂。近年来人们又发现了某些香豆素的衍生物还具有抗线胺的释放和降压作用8。一、一、 3-3-硝基双香豆素的合成硝基双香豆素的合成首先合成 3-硝基双香豆素,合成路线如下:OOOHPhCH2OClCH2CHCH2ONaOEt HOET+ + + + +1OOOCH2CHCH2PhCH2OOOCH2PhOOOHH2/PdDMF2 2OOOHOCH2CHCH2OOHOO
15、OHHNO3.NO2HCCl33OOOHOCH2CHCH2O2NOOHOONO2OH44、7-二羟基香豆素通过碳链连接生成双香豆素的反应未见报道。本文应用环氧氯丙烷在含有乙醇钠的乙醇溶液中 7 位羟基相连接,但 4 位羟基由于受内酯环的影响,其酸性较 7 位羟基强，此条件下易形成异构体。为避免异构体生成,必须用苄基将其保护,待连接后再将其除去。7-羟基香豆素在碱性溶液中和环氧氯丙烷反应,先生成环氧化合物的中间体,而另一分子的 7-羟基香豆素的负离子作为较强的亲核体去进攻氧环,由于立体因素,开环时总是生成空间障碍较小的产物,即对称的双香豆素。除去苄基保护基采用常压氢化,但要控制通氢量才能保证产物
16、纯度。二、二、 3-3-取代氨基烷基双香豆素的合成取代氨基烷基双香豆素的合成3-羟乙基-7-羟基香豆素与环氧氯丙烷在乙醇钠的存在下将其连接生成双香豆素,然后通过适当的反应将 3-羟乙基转变为 3-取代氨基乙基。合成路线如下:OOCH3OHHOCH2CH2ClCH2CHCH2ONaOEt HOET+ + + + +OOCH3OCH2CHCH2HOCH2CH2OOOCH3 CH2CH2OHOHBr2/PH2O/ACOHOOCH3OCH2CHCH2BrCH2CH2OOOCH3 CH2CH2BrOHHNR2OOCH3OCH2CHCH2R2NCH2CH2OOOCH3CH2CH2NR2OH3-取代氨基烷基双香豆素的合成不能简单地利用 3-取代氨基烷基香豆素单体直接相连,因为反应历程中首先是一个分子单体和环氧氯丙烷反应生成环氧化合物的中间体:OOR2R1OC
