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1、药物性肝病发病机制及诊治,福建省立医院 内科 陈登登,药物性肝病 druginduced liver damage，DILD进入21世纪，供人类应用的药品和保健品已 达3万种以上，加上食品添加剂和环境污染物质， 人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中。这些外因性化学物质，多在肝脏各种酶的作 用下转变为水溶性强的物质由肾或胆管系统排出。,普通药理学将有活性的药物降低活性或使其完全失活的代谢过程称为解毒(detoxication)和灭活(inactivation)。 但机体内药物经代谢反应不仅限于失活，很多药物在机体内首先进行代谢性活化(metabolic activation)反应。 这些药物前
2、体被激活后多数毒性下降，但也有活化后代谢产物毒性增加，如这些活化中间体过度生成，与细胞成分结合后可引起脏器损伤。,一、药物在肝内的生物转化,第一相 氧化还原反应 机体向母药加入极性基团 (eg, OH, COOH, NH2, SH2)，使药物极性增强，或使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基团。水解反应将脂类及酰胺类分解为开放的极性基团。 第二相 氧化、还原和水解产物与内源性物质如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配对结合，使亲脂性化合物更具极性。继而这些极性的代谢产物通过胆汁 ( 0.4 nm)或尿液 ( 0.2 nm)排出。 第三相 药物从细胞内主动转运。在肝细胞中，由小管膜上的运载体（如MDR2
3、）完成。,上述药物代谢反应与众多酶系相关，细胞色素P450(cytochrome P450，以下称CYP)的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。,二、药物性肝损害机制,药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。 近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。,大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生 机制又可以分为: 代谢异常代谢特异质(metabolic
4、 idiosyncrasy) 过敏反应过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy),越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色 素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗 传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出 对药物代谢的各种表型,即: 超快代谢 ultra rapid metabolizer, UM 强(快)代谢 extensive metabolizer,EM 中间代谢 intermediate metabolizer, IM 弱(慢)代谢 poor metabolizer, PM,CYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者，即使用常规剂量药物也会出
5、现副作用， 与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积*可升高10100倍。*(AUC药量 时间/容积，mghL-1),（一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制,正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450 酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。 CYP450 酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。 产生了P450 中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。,以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolidone) 类的
6、曲 格列酮(trogitazone,美国商品名为Rezulin)为 例： 在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2糖尿病人接受治疗，其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。 美国同期约50万人接受该药治疗，同样受到FDA高度关注。 2000年3 月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。,曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。 最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。,（二）药物性肝损害的免疫机制,与药物的
7、直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免 疫机制介导的肝损害有以下特点： 不可预测性； 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 在实验动物模型上常无法复制； 具有免疫异常的指征； 可有肝外组织器官损害的表现。,以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关： 使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现； 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体； 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。,(三) 药物性肝损害的氧应激机制,活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就
8、是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多药物代谢中间体属活性氧范畴。 线粒体电子传递系高效率产生ATP，也产生少量O2-，使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2- 转化为H2O2 。H2O2由谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒，H2O2蓄积，生成高活性的OH，诱发细胞伤害。,广州市第八人民医院谢敏 242例药物性肝病临床分析,1：抗结核类 74（30.58%） 7：其他类 11（4.55） 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 抗风湿（芬布芬，消炎痛） 3（1.24） 2：
9、抗肿瘤类 52（21.49%） 前列康（康恩贝） 2（0.83） 环磷酰胺 甲氨蝶呤 心血管药（胺碘酮） 1（0.41） 5-氟尿嘧啶 卡铂 顺铂 抗震颤麻痹 (多巴丝肼) 1（0.41） 3：中药类 43（17.77%） 抗麻风药物 1（0.41） 治疗恶性肿瘤 、子宫肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41） 瘤、皮肤病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41） 减肥等的复方中药部分含 麻醉药物(甲氧氟烷) 1（0.41） 黄药子及苍耳子等 8：抗精神病类 10 （4.13） 4：抗甲亢类 14（5.79） 百忧解（氟西汀）奋乃静 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定 5：降脂、养颜类
10、14（5.79） 9：抗癫痫类 6（2.48） 力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯 卡马西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸纳 排毒养颜胶囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病类 4（1.65） 6：性激素类 11(4.55%) 达美康 优降糖 降糖灵（苯乙双胍） 口服避孕药 黄体酮 康力龙 11：抗生素类 3（1.24） 司坦唑醇） 甲基睾丸酮 氯霉素 罗红霉素 酮康唑,三、药物性肝损害的分型,20世纪70年代已认识到药物可诱导与自身免疫性肝炎（AIH）极为相仿的肝损伤，现已知大多数药物性慢性肝炎与AIH相关，故不明原因的慢性肝炎应考虑到药物诱导的AIH，病人所服用的任何药物均应怀疑。慢性药物性肝炎分类应充分考虑其与
11、AIH的相似性特点，因此参照了AIH的一些相关特点和标准分为四型。,（一）I 型慢性药物性肝炎,此型为经典的药物诱导的慢性肝炎，类似1型自身免疫性肝炎（AIH-1），现在的发病率相当低。此病亦称为药物诱导的自身免疫肝炎1型（DrAIH-1）。其发病机制可能是活性代谢物靶向与DNA和肌动蛋白结合引起，而不是与CYP亚型结合。 高球蛋白血症是该型的重要生化标志，氨基转氨酶通常在520倍正常上限值，有些病人可达50倍。早期LE因子和ANA可阳性，有些药物反应最早以LE因子阳性为特征，目前倾向于与高滴度ANA的关联性，伴抗肌动蛋白或其它平滑肌抗体。,（二）型慢性药物性肝炎,肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢
12、性肝炎，血清抗体主要直接针对CYP亚型或其它微粒体蛋白。血清学异常类似AIH-2，亦称为药物诱导的自身免疫肝炎2型（DrAIH-2）。AIH-2的靶抗原是LKM1和CYP亚型（即CYP2D6）。 本型少见高-球蛋白血症。本型尚可由氟烷和异烟肼引起，急性肝炎比慢性肝炎多，还伴有抗细胞器的抗体。,（三）型慢性药物性肝炎,该型有组织学上的慢性坏死性炎症，但不伴任何自身免疫血清学标志，属不典型慢性肝炎。部分服用同样药物的另一些病人有自身免疫的血清学特征，可考虑为同一临床分类。临床表现往往是单一症状，仅有转氨酶升高，肝活检才明确诊断，或临床表现为明显的急性肝炎，但肝活检结果是慢性肝炎。,（四）型慢性药物
13、性肝炎,该类药物性慢性肝炎更多可能是慢性中毒的结果，而不是慢性坏死性炎症，代表药物有对氨基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等。,从以上分型可知，不是所有慢性药物性肝炎者均有自身免疫肝炎的证据，血清标志阴性的病人可能有不同的损伤机制。 一些药物可产生非肝靶向的自身抗体，如抗甲状腺和红细胞抗体，提示需要更好的诊断思路和方法来获取AIH方面的证据。 慢性药物性肝损害尚可有脂肪变性、磷脂沉积症、肝纤维化和肝硬化等表现。,药源性肝损害的临床类型,医学科学国际组织委员会(CIOMS)认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”； 如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”； 而我国临床上一般
14、以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。 按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。,急性药源性肝损害,急性肝炎型：药物引起肝实质细胞的损害或坏死，其临床表现、实验室检查和病理改变均与急性病毒性肝炎类似。 急性脂肪肝型：主要是药物引起肝细胞的脂肪变性，其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。,急性肝内淤胆型：药物引起胆汁分泌过程发生障碍，使胆汁不能到达十二指肠而返流入血液，临床上引起明显黄疸。临床表现类似于病毒性肝炎的胆汁淤积型或梗阻性黄疸。 混合型：有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变。,医学科学国际组织委员会(CIOMS)认为： ALT 正常上限的2倍以上可定为“肝损伤”， ALT在正常上限以上至2倍之间为“肝功能异常”， 凝血酶原时间延长超过50%时为“严重肝损伤”。， 当ALT上升至正常上限2倍以上时： ALT/ALP5，为肝细胞型ALT/ALP2，为肝内淤胆型ALT和ALP均升高，ALT/ALP在25之间，为混合型,
