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1、钙调神经蛋白酶抑制剂在肾病内科的应用,苗里宁 吉林大学第二医院肾病内科,钙调神经蛋白酶抑制剂,CsA,FK506,应用广泛,应用越来越多,钙调神经蛋白酶抑制剂,钙-钙调神经蛋白信号 通路在调节细胞激活和分化中起关键作用的细胞因子的产生起主要作用。,钙调神经蛋白酶抑制剂的细胞内作用模式,名称,普乐可复 Prograf ( 商品名) FK506 （研究名） 他可莫司 Tacrolimus（一般名）,发展简史和现状,1985 化学构造测定及免疫抑制作用的体外试验，首次在老鼠、狗及猴子进行移植实验 1986 发表活体内及体外免疫抑制成效 1989 首次临床试用 1990 首次在肝脏移植患者进行随机多中
2、心试验 1992 首次在肾脏移植患者进行随机多中心试验 1993 在日本以Prograf 上市 1994 在美国、英国以Prograf 上市 1995 在德国以Prograf 上市 1996 在加拿大、丹麦、法国及瑞典以Prograf 上市,普乐可复在肾内科的临床应用资料,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎疗效的影响因素的分析,南京军区南京总医院,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎 疗效的影响因素的分析,医院：南京军区南京总医院 作者：沈淑琼 黎磊石 胡伟新 刘志红 发表：肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月研究对象
3、： 弥漫性增生性狼疮性肾炎 20例患者 女17例 男3例 13-48岁 （平均25岁）,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,分组： AB组： A (n=7)：MP冲击治疗 B (n=13): 无MP冲击治疗 CD组 C(n=6) : 初治患者 D(n=14) ：复治患者 EF组 E(n=5) : SLEDA I 18 F(n=11): SLEDA I6M 激素： MP：0.5g IG * 3d Pred : 0.6mg/kg/d 起始4W 减量至 10mg/d 维持 评价标准： CR：24h UP50%;Scr稳定 NR: 2g ；Up下降50%,肾脏病与透析移植杂志 第1
4、4卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎 疗效的影响因素的分析,57.1,42.9,0,46.2,46.2,7.6,83.3,16.7,0,57.1,35.7,7.2,60,40,36.4,54.4,9.1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,缓解率%,MP冲击,无MP,初治,复治,18,12,6M观察结果-疗效,CR,PR,NR,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎 疗效的影响因素的分析,结论： 激素用量影响PRG疗效，对于急进性以及重度的DPLN 应给于MP冲击治疗+中等量Pred联合。
5、 PRG对于初治的患者疗效优于复治 PRG对于活动性程度高的狼疮患者效果更明显 PRG血浓度平均为7.13ng/ml(CR)的患者疗效优于5.4ng/ml(PR) PRG血浓度与CYP3A5 基因型有关 *3/*3型明显高于*1/*3型,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎 疗效的影响因素的分析,他可莫司用于弥漫增殖性LN的临床观察,香港大学,Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817,他可莫司用于弥漫增殖性LN的临床观察,研究单位：Tuen Mun Hospital, Hong Kong 作
6、者：Chi Chiu Mok ect 发表：Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817 研究对象： 9例 DPLN 33y 病程：46M 治疗方案： Pred：0.6mg/kg/d PRG : 0.1mg/kg/d 0.06mg/kg/d(6M),Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817,他可莫司用于弥漫增殖性LN的临床观察,结论： PRG治疗6M：CR为67%，PR为22% 治疗2M时患者尿蛋白，血红蛋白，血清白蛋白以及C3 有明显改善 治疗期间未发现感染，多毛，齿龈增生，高血压以及肌酐明显增高等副
7、作用,Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,St Marys Hospital UK,Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,研究单位：St Marys hospital UK 作者：Neill Duncan, Ajay Dhaygude ect 发表：Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067 观察对象： 11例（6例初治；5例Csa治疗缓解，但是肾功能恶化） FSGS 回顾
8、性研究 治疗方案： PRG：4mg/d 4-7ng/ml 5例CsA依赖的患者中有2例维持Pred 5mg/d 在PRG治疗期均不合用激素,Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,结果： 6例初治的FSGS全部缓解:(12.85.5M) PRG：0.07mg/kg/d 5.51.2ng/ml 血清白蛋白：26.837.7g/l（P=0.003)( 缓解时间6.55.9M） 尿蛋白：112.8g ( P=0.003) 总胆固醇：9.15.1mmol/L P=0.05 5例Csa转换的FSGS: ( 16.16.
9、2M） PRG : 0.1mg/kg/d 6.42.4ng/ml 全部患者保持缓解 血清白蛋白，尿蛋白有改善但是未达到统计学意义 患者GFR增加 +1.91.1/min/1.73.m ( P=0.02),Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,结论： 短期观察：PRG可以有效治疗FSGS PRG可以有效减少尿蛋白以及疾病的免疫过程，因而患者的肾脏存活 PRG对于肾功能的影响需要更大规模以及更长时间的观察来证实。,Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司联合
10、激素治疗 CsA依赖或者抵抗的FSGS,Hospital General Valle Hebron Spain,Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662,FSGS,他可莫司联合激素治疗CsA依赖或者抵抗的FSGS,研究单位：Hospital General Valle Hebron Spain 作者：Alfons Segarra ect. 发表：Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662 研究对象： 25例 成人 原发性FSGS CSa 5mg/kg/d +Pred 1mg/kg/d 治疗6M 出现Csa依赖或抵抗治
11、疗方案： PRG：0.15mg/kg/d 起始 ; 浓度 ：5-10ng/ml Pred：1mg/kg/d治疗4W1mg/kg/2d(4W) 减0.05mg/kg/W(8W),Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662,他可莫司联合激素治疗CsA依赖或者抵抗的FSGS,结果： 5例 CsA依赖的患者100% CR 7例 CsA继发抵抗的患者：42.8% CR；28.5%PR 13例CsA原发抵抗患者：15.3% PR 6M的PRG治疗，停药后76%患者复发结论： PRG+激素可以有效治疗Csa抵抗的FSGS患者 PRG治疗Csa抵抗的FSGS可以提高患者的
12、肾功能,Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662,比较他克莫司和环磷酰胺联合激素治疗成人特发性膜性肾病肾病综合征疗效和安全性的多中心随机对照研究,北京大学第一医院肾内科 浙江大学医学院附属第一医院肾病中心 北京协和医院肾内科 上海华山医院肾内科 温州医学院第一附属医院肾内科 上海仁济医院肾内科 广州南方医院肾内科,MGN,28名肾穿病理证实为特发性膜性肾病（IIII期）的肾病综合征成年患者 6个月多中心随机对照研究 分组： 他克莫司组 15Pts（谷浓度目标范围为5-10ng/ml， CTX组：13pts（2mg/kg/天，共4个月） 两组病人均接受糖皮
13、质激素的治疗,6个月观察结果,完全缓解或部分缓解率： 他克莫司组：100% （15/15） CTX组： 61.5% （8/13） P0.05 24小时尿蛋白定量下降值： 他克莫司组：6.803.47g CTX组 ：4.162.21g P0.05 治疗后血浆白蛋白增加值： 他克莫司组：19.16.94g/L CTX组： 10.47.78g/L P0.01 两组病人副作用的发生率相仿，包括：感染（1/15比1/13）、肝功损害(4/15比5/13)、胃肠道反应(1/15比1/13)、一过性血肌酐增高(1/15比0/13) 和血糖增高(2/15比0/13)。,MGN,Tacrolimus monot
14、herapy in membranous nephropathy: A randomized controlled trial 他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,Kidney Int(2007)71:924-930,Kidney Int(2007)71:924-930,他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,本研究共有48例肾活检证实的MGN病人,前瞻性随机地接受他克莫司治疗(N=25)或一般治疗(N=23),比较两种方案治疗病人的有效性和安全性。,他克莫司治疗 0.05mg/kg/d,每天2次,血药浓度:3-5ng/ml 如果治疗2个月无效,血药浓度:5-8ng/ml 持续治疗12个月
15、,随后的6个月逐渐减量, 在12个月、 14个月、 16个月减量25%，到18个月停药。,前瞻性、随机、平行、开放、对照试验 2003-2006年西班牙13个中心 18-70岁，MGN，肾病综合征,Kidney Int(2007)71:924-930,他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,两个月的缓解率分别为36%和9%（p0.04） 六个月的缓解率分别为56%和13%（p0.01） 12个月的缓解率分别为72%和22%（p0.001） 18个月的缓解率分别为76%和30%（p=0.003）,Kidney Int(2007)71:924-930,他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,CR:完全缓解,PR:部分缓解,T:他克莫司 C:,Kidney Int(2007)71:924-930,他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,PR或CR在治疗组中明显升高，在6个月、 12个月、18个月分别为58%和10%，82%和24%，94%和35%。,T,C,Kidney Int(2007)71:924-930,
