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1、NCCN关于急性髓系白血病诊断治疗的指导原则,为了更好地协调急性髓系白血病(AML)的诊断、治疗，提高AML疗效，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)在一系列临床试验的基础上提出了新的AML诊断、治疗指导原则。,指导原则的主要内容包括： 1有关检查和分类 2急性早幼粒细胞白血病(APL)，诱导治疗和疗效 3AML的诱导治疗 4AML的诱导后治疗(标准剂量阿糖胞苷，SD-AraC) 5AML的诱导后治疗(大剂量阿糖胞苷，HD-AraC) 6AML的监控、检查 7AML复发 8中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断和治疗 9支持治疗 10. AML的
2、疗效标准 11. 治疗中、治疗后监测,诊断、分类 1. 2个髓系免疫表型阳性 且淋系标记2个或 髓过氧化物酶(MPO，+) 诊断为AML 或非特异性酯酶(+) 或丁酸盐(+) 2. MPO(-)、非特异性酯酶(-) TdT(+) 或2个淋系免疫表型阳性 诊断为ALL 且髓系标记2个 TdT(+),一急性早幼粒细胞白血病(APL) NCCN将APL这一特殊类型的治疗和其它类型区别开来。 诊断要求：形态符合M3，细胞遗传学或分子生物学证明t(15;17)的存在；同时应注意M3变异型。,1诱导治疗 一般采用全反式维甲酸(ATRA)和蒽环类为基础的化疗。若未证明t(15;17)或相应的分子生物学改变，
3、应停用ATRA、采用和其他AML相同的治疗。 诱导治疗4-5周复查骨髓形态、评估疗效。,2. 达完全缓解者 (1)蒽环类为基础的化疗方案巩固至少2 疗程； (2)巩固后治疗 A 证明是否取得分子水平完全缓解; B 采用ATRA6-巯基嘌呤+甲氨喋呤维持治疗；或 C 进入其它临床试验。,3诱导治疗不缓解者 (1) 进入临床试验或 (2) 三氧化二砷治疗或 (3) 同胞相合的BMT或 (4) 无关供者的BMT,4第1次复发患者 (1)缓解期1年者 可予三氧化二砷再诱导或进入 临床试验，取得二次形态学缓解后行： (A)自体BMT(PCR检测融合基因阴性患者)或 (B)异基因BMT；或 (C)临床试验
4、。 再诱导不缓解，进入临床试验或行异基因BMT。 (2)缓解期1年者 可予三氧化二砷或蒽环类药物 +ATRA再诱导(后者不缓解可再予三氧化二砷)。 达二次缓解者或再诱导不缓解者的治疗同(1)。,2005NCCN关于AML-M3的意见,法国资料：诱导治疗单用ATRA和 ATRA+化疗(第三天开始，蒽环类药物)比较，CR率均为92%，2年复发率ATRA组为16%、ATRA+化疗组为6%。 2. 诊断时WBC10109/L者复发危险性增加4倍。 3. ATRA+化疗诱导治疗患者的疗效判断：于治疗的第56周进行骨髓穿刺。此时多数患者的PML/RAR融合基因阳性。,4. ATRA+化疗诱导不缓解或复发者
5、 采用As2O3诱导治疗。达分子生物 学缓解后行ABMT，无法行BMT 者接受4疗程的As2O3维持治疗。 5. As2O3治疗两疗程仍未达分子生 物学缓解者考虑行Allo-BMT或临 床试验。 6. 不要进行白细胞分离术。,2006NCCN关于APL的危险度分组,低危组：WBC10109/L, Plt40109/L， DFS 97%。 中危组：WBC10109/L, Plt40109/L， DFS 82%。 高危组：WBC 10109/L，DFS 66%。,注意： 大多数患者在诱导缓解后PML/RAR基因转录本仍为阳性，2-3个疗程的巩固治疗后多转阴。建议定期检测融合基因表达，融合基因阴性患
6、者转为阳性预示骨髓复发的可能，应进行治疗干预。 复发患者三氧化二砷仍有效，80%的患者可取得二次缓解。,关于APL缓解后治疗-2006,目前关于APL缓解后治疗有两个目的：(1)解决高危组患者高复发率的问题(30-35%)；(2)减少治疗计划中的急性和长期毒副作用。 在研的APL缓解后治疗方案： (1)ATRA+蒽环类(PETHEMA，三疗程巩固治 疗、每疗程用ATRA15天)； (2)两疗程标准剂量的DNR巩固治疗，续以随机 的2疗程AS2O3或不用砷剂(US国际试验)； (3)巩固治疗中加用Ara-C，高危组患者加大剂 量(French APL Trial)。,APL的支持治疗： 1. 若
7、出现APL分化综合征的迹象(发热、呼吸短促、低 氧血症、胸腔或心包积液)，应密切监测肺脏情况。 若患者出现肺浸润或低氧血症，应予地塞米松 (20mg/d，3-5天；后逐渐减量)治疗(15天)，暂时停 用ATRA；低氧血症纠正等纠正后可再开始应用。 2. 复发APL或ATRA治疗后出现白细胞增多症的患者 发生CNSL的危险增加，应予预防性的鞘注。 3. 凝血病的治疗：积极输注血小板、新鲜冰冻血浆(补 充凝血因子)和冷沉淀(补充纤维蛋白原)。 4. 三氧化二砷治疗的患者应注意心律失常的出现、注 意电解质平衡。,APL的诊断治疗 (非NCCN内容),急性早幼粒细胞白血病(acute promyelo
8、cytic leukemia，APL)又称AML-M3型，是AML中较特殊的一个类型，90%以上的APL患者有特异性染色体易位t(15；17)(q22;q21)，95%以上的患者可检测到PML/RAR融合基因。患者易合并弥漫性血管内凝血(DIC)和纤维蛋白溶解。 20世纪80年代引入全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)治疗本病。目前，基于ATRA的诱导缓解治疗，约90%的初治APL患者可达CR；缓解后继续予含有ATRA的缓解后化疗，约70%的患者可以治愈。,APL的不良预后因素： (1)FLT3 ITD突变； (2)其他染色体异常； (3)高白细胞计数(1
9、0109/L)。 WBC10109/L的APL长期缓解率可达90%，而WBC 10109/L者仅为60-70%(高危组)。,ATRA：是APL诱导缓解治疗的首选药物。单用或与细胞毒药物联合应用可以使90%以上的APL患者达CR。 诱导缓解时ATRA的常规剂量为2545mg/ m2.d(也有采用小剂量ATRA 15mg/m2.d的报道)，连续口服。有效者平均用药3545天(范围13个月)达CR。 ATRA治疗的主要问题在于用药1-2周后患者都有外周血白细胞数升高(一般可达治疗前白细胞数的520倍，甚至百倍以上)，以及发生与此相关的维甲酸综合征。,维甲酸综合征 发生率6%31%。主要表现为发热，呼
10、吸困难，肺间质浸润，心包、胸膜渗出，水贮留，肾损害和心功能衰竭等。 本综合征原因不明，多发于治疗前体内白血病细胞高负荷或治疗中白细胞数迅速增高的患者，中位发生时间为ATRA治疗的711天，发生维甲酸综合征时的白细胞计数多在30109/L以上。 一旦发生维甲酸综合征，及时、足量的应用糖皮质激素(如地塞米松1040mg.d)切实有效。,研究者 ATRA 总例数 CR率 预计EFS 使用时期 化疗 ATRA化疗 化疗 化疗+ATRA Fenaux等 诱导期 101 81% 91% 21% 64% （1997） Tallman等 诱导期和 327 67% 67% 57% 92% （1995） /或缓解
11、后 Kanamura等 诱导期 173 70% 89% 48% 75% （1995）,初治APL单用化疗和ATRA加化疗的疗效比较,APL诱导治疗期间是否应用细胞毒药物？ 1. Initial leukocytes are 30005000/ml, cytotoxic drugs should be concomitantly added to ATRA. 2. Patients have 10000/ml leukocytes, concomitant use of more intensive chemotherapy is indispensable. JALSG APL929,and
12、MRC APL.,砷制剂： 早在1970s砷制剂即已用于APL治疗，主要是As2O3的应用。As2O3可以诱导早幼粒细胞分化、凋亡。 初治患者CR率可达90% 复发患者再CR率大于60% 但限于其毒性，主要用于复发和ATRA耐药患者的治疗。 As4S4，治疗缓解率达80%(包括分子生物学缓解)。,Ohno等(2003)提出APL的治疗策略： (1)早期发现、早期诊断。 (2)诱导治疗阶段：高白细胞患者采用ATRA+化疗。 (3)予至少23疗程的强化巩固治疗。 (4)巩固治疗后若无多药耐药的发生，可停止治疗。 (5)巩固治疗后若多药耐药基因阳性，可予ATRA+ 6MP和MTX、As2O3或强化治
13、疗维持。也可试用新的维甲类药物(Am80)、CMA676或其他新药。 (6)预防性鞘注MTX和AraC，尤其是高白细胞患者。 (7)血液学或分子生物学复发患者可用As2O3再诱导，或Am80、脂质体ATRA、CMA676或ATRA联合细胞毒药物治疗。 (8)50岁的复发患者可以选择异基因干细胞移植。,Estey (2005)归纳了APL的缓解后治疗策略,观点1：欧洲APL和西班牙PETHEMA组为代表。缓解后采用蒽环类为基础的化疗23疗程，ATRA、6-MP+MTX维持治疗至两年。 观点2：GIMEMA临床试验结果。认为缓解后巩固治疗3疗程后，再予维持治疗无意义。 推测：这种差异的来源可能与巩
14、固治疗中阿糖胞苷的用量有关。,新的观点： (1)巩固治疗中在蒽环类药物的基础上加用 AraC和ATRA可以降低复发率(即使在不维 持治疗的患者)； (2)AraC的应用对APL有益； (3)AS2O3和ATRA联合应用较单药应用效果更 好，PML-RAR下降显著，可以减少化疗的 应用，更适合于老年患者。 (4)高危组患者建议采用AS2O3诱导治疗，缓解 后予ATRA、AS2O3、化疗的联合治疗方案。 (5)抗CD33抗体(HUM195)：美国协作组采用 ATRA+AS2O3+mylotarg治疗高危APL。,AraC在初治APL中的作用(Ades, 2004 ASH, European APL
15、 Groups),A组： ATRA 45mg/m2/d至CR DNR 60mg/m2/d3 第3天开始 AraC 200mg/m2/d7 巩固1：DA同诱导缓解方案 巩固2： DNR 60mg/m2/d3 AraC 1g/m2/q12h4d 维持治疗：3个月服ATRA15天，6-MP和MTX连续应用至2年。 B组：不含AraC，余同A组方案。,结果,例数 CR 2 年 复发率 EFS OS A组：80例 98% 3.8% 93.6% 97.4% B组：87例 94% 11.9% 83.4% 89.9%,Eva Lengfelder,Critic Rev Oncol/Hematol 56 (2005) 261274,国内：沈志祥教授等于2004年发表的关于ATRA、三氧化二砷(As2O3)、ATRA/As2O3三组诱导治疗方案治疗APL：ATRA/As2O3联合诱导治疗可以缩短达CR的时间，提高无病生存。,二急性髓系白血病(AML)的治疗 AML的治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗(巩固)。 由于治疗开始前多无细胞遗传学资料，多数诱导缓解治疗方案根据患者年龄、身体状况、前驱血液病史或其它恶性肿瘤病史而定。,
