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1、医药化工产品 生物技术产业化前景诱人,现代生物技术作为高科技领域之一，对解决人类面临的粮食、健康、环境和能源等一系列重大问题带来了新希望、新思路，开辟了广阔的前景。因此受到国际科学界以及各国政府、企业的高度重视和公众的极大关注，与信息、新材料和新能源技术并列成为影响国计民生的四大科学技术支柱，是2l世纪高新技术产业的先导。生物技术目前已被广泛地用于医药、食品、化学、农业及环境保护等领域，为这些行业带来了一场新的技术革命。其中生物技术在医药中的应用发展最早最迅猛，被认为是生物技术发展的“第一次浪潮”。 目前，人类60以上的生物技术成果集中应用于医药行业，用以开发特色新药或对传统医药进行改良，由此
2、引起了医药工业的重大变革。,二十一世纪全球面临的问题很多，如世界入口问题、疾病问题、人的寿命问题、营养保健问题等甚为突出，而其解决将有赖于生物技术在医药产品中发挥特定作用，特别是一些用生物技术生产的医药化工产品及中间体的发展将越来越占据重要地位。在全世界范围内，生物技术生产医药化工产品已成为最活跃、进展最快的产业之一。在医药工业生产中，许多化工产品作为医药生产的原料或生产的中间体而被广泛利用。随着生物技术的快速展，过去普遍采用化学法生产的许多化工产品可以采用生物技术进行生产，同时许多采用生物发酵技术、酶催化技术及手性技术生产的生物化学品不断被应用于生物医药行业作为医药的原料或药物中间体。,随着
3、现代生物技术的不断发展，利用生物技术生产生物化学品(许多可做医药化工产品)的产业近年来也得到了飞速发展。有机酸中，柠檬酸的产量居世界前列，工艺和技术都属世界先进水平，乳酸、苹果酸的新工艺也已开发成功；氨基酸中赖氨酸和谷氨酸的生产工艺和产量在世界上都有一定的优势；发酵法甘油生产受到重视，发酵水平不断提高，后提取工艺也有很大进展；黄原胶生产在发酵设备、分离及成本等产业化方面也已取得了突破性的进展。经过四个五年计划的攻关，使生物化学品中一些主要产品的发酵水平有较大幅度的提高，明显缩小了与国际先进水平的差距，一批成熟的科研成果已转化为现实生产力。这些新开发的技术和产品在发酵水平上已达到或超过国际上同类
4、研究的先进水平。,利用生物技术生产医药化工产品的产业发展具有以下特点：(1) 高技术：这主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。它是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。(2) 高投入：生物技术生产医药化工产品一般生产规模很大，是一个投入相当大的产业，雄厚的资金是生物技术开发医药化工产品成功的必要保障。(3)长周期：生物技术生产医药化工产品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、规模化生产阶段、市场商品化阶段。(4) 高风险：生物技术生产医药化工产品的开发孕育着较大的不确定风险 (5) 两收益：生物技术生产的医药化工产品一般利润回报率
5、很高。一旦开发成功便会形成技术垄断优势。,特别是近年来手性技术在医药化工产品生产中得到广泛利用。其中手性药物中抗生素、维生素、激素和氨基酸占相当大数量。目前已实现L一乳酸、L一天冬氨酸、L一苹果酸、L一苯丙氨酸等的工业化，可以预见生物催化进行手性化合物的合成将成为今后具有重大经济和社会效益的技术和研究领域。利用生物技术可生产许多生物化学品，如氨基酸、有机酸、有机化工产品等。这些生物化学品一般具有众多的应用领域，许多产品可做为原料及中间体同时应用于医药、食品、化工等领域。 以下介绍的是一些相对热点项目的美好前景:,本项目的另外一个关键的技术难点。浙江工业大学已对生物技术法生产DHA的研究做了不少
6、卓有成效的研究工作，已筛选到能产生甘油脱氢酶的微生物菌株，并申请了国家发明专利。在DHA分离提取工艺研究方面，主要研究萃取、结晶工艺，整条提取技术路线切实可行，得到了高质量的DHA样品。目前正在计划进行20“-60吨发酵罐的产业化前的试验研究，预计将会创造显著的经济效益。生物技术法生产DHA的主要原料是甘油，而且甘油是以淀粉质原料(可再生资源)发酵法生产。因此可以说，生物技术法生产DHA的技术路线是从可再生资源出发生产大宗化工原料。由于石化资源日趋紧张，石油、煤炭等价格高涨，从这一方面考虑，生物技术法生产DHA具有更深的社会效益。,目前甘油市场价格在8000元吨左右，而DHA价格在13万元吨，
7、而且市场潜力很大，DAH作为化工原料和医药中间体，后续开发的产品种类很多，而且产品的市场容量很大。按照现有的技术水平与市场行情，生物技术法生产DHA将有很大的利润空间。而且生物技术法生产DHA所需的设备简单，可采用通用生物反应器，我国很多的医药企业和发酵生产企业的设备均能满足生产需要。2.发酵法生产鸟苷技术发酵法生产的鸟苷具有多种用途。用于医药工业，从每分子鸟苷可以合成一分子的阿昔洛韦和一分子的利巴韦林。鸟苷是合成这两种抗病毒药物的理想原料。产品性能指标：白色结晶粉末，含量98102。实验室水平：17-2091，提取收率：70以上。中试生产水,1.大宗医药化工原料二羟基丙酮的微生物法生产l，3
8、一二羟基丙酮(1，3一Dihydroxyacetone)或称二羟基丙酮，简称DHA。DHA是一种重要的化工原料、医药中间体，用途广泛。DHA化学性质活泼，广泛参与诸如聚合、缩合等各种化学反应，是一种重要的化学合成的中间体，也是一个重要的多功能试剂，如能有效地参与从甲醛到羟醛、羟酮的缩合反应。DHA衍生物是有机合成化学中一类非常重要的中间体，其用途广泛：可用于羟醛缩合反应制取各种手性化合物；经生物或化学法还原可得到具有光学活性的仲醇；与2，2一二烷氧基环丙烷衍生物作用制备内酯；用于制备一些桥环化合物进而开环得到众多有用的环状化合物。生物技术法生产DHA的机理是利用微生物产生的甘油脱氢酶，将底物甘
9、油的2位的羟基进行脱氢反应，生成l，3一二羟基丙酮。选育高活性甘油脱氢酶的微生物菌株是本项目的关键。DHA是酮糖类物质，结晶工艺相对复杂，结晶工艺是,平：i82091。国内开发所选育出的鸟菅产生菌株，遗传性的解除了作为终产物鸟苷对核菅酸代谢途径上的关键酶即PRPP转酰氨酶的抑制，以及5一核苷酸酶活性的丧失，所以菌株能 大量积累鸟苷，并且一点不积累肌苷。按年产300吨计算，投资约需1000万元人民币。设备主要包括：液化罐、糖化罐、贮罐、板框、一级种子罐、二级种子罐、发酵罐、膜过滤器、离子交换柱等。主要原料包括：淀粉、玉米浆、硫酸铵、酵母粉、碳酸钙、蛋白胨、酵母膏、泡敌、K：HPO。、KH：PO。
10、、盐酸、液碱。原料成本与动力成本约为90元公斤，目前市场销售价为180公斤元，利润达到100左右。,3.降脂红曲系列产品红曲在古代称为丹曲，是我国古代的伟大发明。它不但用于发酵食品作食品色素，还有独特的药用价值。近年来通过研究开发，发现红曲霉能生产Monacolink等生理活性物质，并证明Monacolink与国际上近十年来发展起来的一类新型调血脂药物洛伐他汀(Lovastatin)为同一物质。洛伐他汀是人体胆固醇生物合成过程中HMGCoA还原酶的抑制剂，其作用机制是抑制HMG-CoA还原酶，增加低密度脂蛋白受体数目，连续使用可明显降低血液粘稠度，增加血液顺应性，改善微循环，具有无毒副作用、疗
11、效高等特点。美国FDA于1987年批准该药上市，商品各为Mevacor，又称美降之。心血管疾病是目前公认的威胁人类生命的第一大疾病，随着世界人口平均年龄的增加，以及医疗保险措施的不断,完善，促进了目前国际降血脂药品、保健品市场的急剧扩张。同样我国目前据统计，高血脂症患者在7000万左右，并具低龄化趋势，因而降血脂产品的市场也会有较大发展，市场潜力巨大。目前，洛伐他汀在西方已成为治疗成年人高血脂症的首选药物，用量越来越大，是世界上畅销药物之一，可治疗由高血脂症诱发的冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心肌猝死等一系列心血管系统疾病。目前由美国默沙东公司生产，我国进口片剂“美降之”(20mg片，10
12、元片)，洛伐他汀自1987年用于临床以来，至今尚未发现不良反应，故至今畅销不衰，市场越来越大。许多国家和企业由于其利润丰厚，争相生产此产品进入国际市场。,近年来，由于红曲中含有洛伐他汀，我国十分重视红曲的开发，目前市场上已出现少量红曲药品及保健品，并己进入国际市场。我国生产红曲有两方面的优势，一方面凭借技术优势及价格优势，生产洛伐他汀原料药出口；另一方面，随着中医中药在世界范围内的不断传播，中药品的市场也越来越大。尽管红曲生产在我国历史悠久，但技术水平不高，工艺较简单，落后。针对这些问题，该技术立足于优良菌种及发酵工艺，结合采用国内外独有的生物反应器专利技术，生产高新技术产品红曲，必将具有广阔
13、的市场和良好的经济和社会效益。,4.头孢菌素C钠盐生产新工艺头孢菌素C虽没有临床应用价值，但却是半合成头孢菌素抗生素必不可少的基本原料。头孢菌素C产生菌的高单位基因工程菌、发酵工艺改进、提高头孢菌素C的生产得率及降低生产成本，是发展头孢类抗生素的关键技术之一。本成果通过菌种选育结合基因工程技术，得到了遗传稳定的基因工程菌。研究和筛选了新的培养基配方，确定了适合于大发酵体积的发酵新工艺，使发酵成本低于原发酵工艺。引进了发酵液的过滤新技术，选用了新的分离介质，提高了分离效果和精制液的质量。建立了低温、快速、大通量的浓缩工艺，使头孢菌素C钠盐的精制液浓度达到了10以上。采用发酵法生产头孢菌素C，其产
14、生菌为项头孢霉菌，,其发酵培养基为鱼粉、花生饼粉、玉米浆、葡萄糖、豆油、油酸甲酯及蛋氨酸。已在80吨规模的发酵罐上投入了生产。 由于头孢菌素C是半合成头孢菌素类抗生素的中间体，故不易计算该项目的直接经济效益。预计该项目的成功将极大的推进国内半合成头孢菌素类抗生素产品的全面国产化。本研究成果填补了国内头孢菌素C钠盐工业化生产的空白，预计经济效益前景十分良好，在国际市场上具有较强的竞争力。其技术水平和生产成本己达到了可与国外产品竞争的水平。,5.发酵法生产丙酮酸丙酮酸主要应用于医药、农药和曰化工业，近年来丙酮酸的开发应用己成为国内外研究的热点，因此新的用途不断被开发出来。在医药工业方面，可以被合成
15、治疗高血压新药血管紧张肽抗药、系列蛋白酶抑制剂、镇静剂、消炎镇痛药辛可芬等；日化工业方面，丙酮酸乙酯对抑制表皮中酪氨酸酶的形成具有良好的功效，因此可以阻止表皮黑色素的形成，美白皮肤，还可作为空气清新剂，能有效清除空气中的氨及甲硫醇，而且气味清新自然；其他方面，丙酮酸作为饲料和食品添加剂，具有很好的防腐保鲜功能；在农用化学品方面是乙烯聚合物的起始剂、制备谷物保护剂的原料。另外，预计丙酮酸在生物技术方面将会有广阔的发展前景，如酶法合成L一酪氨酸等医药及细胞培养和测定伯醇、仲醇和脂肪胺含量的通用试剂，也是测定转氨酶含量的生化试剂等。,丙酮酸作为一种新型医药、农药和日化中间体，近年来国内外市场需求增长
16、极其迅速，国际市场一直比较紧俏，价格居高不下。我国目前丙酮酸系列产品主要以出口为主。随着人民生活水平不断提高，丙酮酸系列产品在国内市场的需求会逐渐扩大，尤其是作为减肥药原料发展很有前途。另外，在其他医药方面需求也比较强劲，而且随着其技术工艺的不断完善，生产成本下降空间较大，因此丙酮酸发展前景十分广阔。江南大学生物工程学院在承担江苏省“九五”工业重大科技攻关项目“发酵法生产丙酮酸中试”的基础上，选育了一株能以NH4C1为唯一氮源大量产酸的突变株TorulopsiS glabrataWSHIP303。然后以此菌株为研究对象，利用发酵过程优化原理，以丙酮酸高产率、高产量和高生产强度的相对统一为目标，系统地研究了葡萄糖发酵生产,丙酮酸的技术工艺。采用优化的生产工艺，使丙酮酸的产酸率达到77，葡萄糖转化率约70，已经达到国外先进水平。已完成了300L的中试研究。正在积极实施工业化生产。并在综合国内外丙酮酸提取方面研究的基础上，自主开发了萃取法提取发酵液中的丙酮酸的技术专利。当前此法尚未实现工业化，但它具有污染少、产品质量高等优点，是一条极具发展前景的工艺路线。与化学合成法相比，发酵法具有原料成本低、来源广、产物纯度高、反应条件温和等许多优点，其成本低廉是发酵法能与化学合成法抗衡的最重要因素。,
