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1、非甾体类抗炎药相关性 胃十二指肠损害的预防与治疗,1,NSAID在临床广泛应用,肌肉-骨骼疼痛 风湿性疾病 感冒、头痛 心、脑血管病（预防） 大肠癌（预防）,中山一院消化科,2,NSAIDs的临床应用,世界上最常用的药物 17,000,000美国人(7%)每日使用NSAID 药物副反应占住院总数5%-7%, 而NSAID占其中的30%,Pirmohamed M, et al. BMJ 2004; 329:15-9 Gabriel SE; et at. Ann Intern Med 1991 ;115:787-96,3,NSAID的副反应,胃肠道粘膜 肾脏 心血管系统 肝 其他: 过敏、肺,4,
2、NSAID可引起胃肠道黏膜损害,上消化道 小肠 大肠 食管炎 溃疡 溃疡 粘膜下出血点 狭窄 狭窄 糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔 溃疡(胃十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎? 出血(胃十二指肠) IBD复发 穿孔,5,6,死亡人数,Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16,美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤 而死亡人数每年达16,500,子宫颈肿瘤,哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,7,COX2抑制剂的问世 降低了NSAID相关性不良事件了吗?,相对胃肠道副反应减少, 但绝对数却上升 老年人NSAID的使
3、用率由14%上升至19.8% NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人,Mamdani M, et al. BMJ 2004;328:1415-6,中山一院消化科,8,中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率,118例 内镜下粘膜正常 62 （53%） 胃十二指肠损伤 56 （47%）溃疡 16 （14%）球部 7胃 6 复合 3糜烂 40（33%）球部 6胃 30复合 4,中山一院消化科,9,症状 例数 黏膜损伤（%） 溃疡 糜烂 有症状 66 31（47） 11 20 无症状 52 28（54） 5 23 总计 118 56,自主症状与内镜下粘膜损伤的关系,NSAID
4、相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关,中山一院消化科,10,NSAID引起的胃十二指肠损害,疾病 相对危险度（OR） PU（GUDU） 34出血 3.09 穿孔 5.93 死亡（并发症相关） 7.62,Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35,中山一院消化科,11,NS
5、AID与溃疡出血,溃疡出血组 无并发症溃疡组* 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05,Chan FK, et al N Engl J Med 2002;347:2104-10,中山一院消化科,18,特异性COX-2抑制剂安全吗?,222例病人在观察期末行内镜检查,Chan FK, et al. Gastroenterology 2004; 127:1038-43,中山一院消化科,19,塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响,研究对象及分组： 年龄66岁加拿大老年人，服用非选择性NSAIDs：5,391例双氯芬酸米索前列醇：5,087例罗非昔布：14,5
6、83例塞来昔布：18,908例对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例,Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9,研究二,中山一院消化科,20,塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似,时间（天）,住院患者 (%),0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,60,120,180,240,295,比率（95% CI）,安慰剂组 1.0,罗非昔布 1.9（1.3-2.8）,西乐葆 1.0（0.7-1.6）,双氯芬酸+米索前列醇 3.0（1.7-5.6 ）,传统NSAIDs 4.0（2.3-6.9）,在服用处方N
7、SAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）,Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9,研究二,天,中山一院消化科,21,NSAID胃肠道黏膜损伤的机制,直接作用 胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性), 离子化后导致损伤 间接损伤 抑制环氧合酶, 导致前列腺素合成下降 NO及TGF参与NSAID的黏膜损伤,中山一院消化科,22,NSAID损害的局部作用,胃内pHDU 多发性 较大 无痛性 不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状,中山一院消化科,25,女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。 内
8、镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡,中山一院消化科,26,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。 内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗,中山一院消化科,27,男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无 任何消化道不适。内镜下发现DU,中山一院消化科,28,NSAID相关性溃疡的治疗,中山一院消化科,29,NSAID溃疡的治疗, 如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持治疗,中山一院消化科,30,T
9、reatment of NSAID-associated gastric ulcer: effect of stopping or continuing NSAID,All patients on ranitidine 150mg bid,Cumulative healing rate(%),71,95,100,54,*63,79,NSAID stopped (n=47),NSAID continued (n=37),Weeks of treatment,* P=0.004 * P=0.001,Lancaster Smith et al. 1991; 32:252,中山一院消化科,31,PPI
10、与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较,中山一院消化科,32,PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较,中山一院消化科,33,NSAID溃疡的治疗 PPI vs 硫糖铝,=98,Porro B, et al. APT 1998;12:35,中山一院消化科,34,NSAID相关溃疡的预防,中山一院消化科,35,NSAID胃肠道损伤危险因素 (美国胃肠病学会共识意见),曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血) 4-5倍 年龄超过60岁 5-6倍 大剂量(超过常规剂量2倍) 10倍 同时使用糖皮质激素 4-5倍 同时使用抗凝剂 10-15倍同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加,Am
11、 J Gastroenterol 1998;93:2037-46,中山一院消化科,36,什么情况需要采取预防措施? NSAID溃疡发生的高危因素, 有消化性溃疡病史 高龄患者（60y） NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病,中山一院消化科,37,NSAID溃疡的预防,对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？ 有溃疡病史者常规根除Hp,Feldman M. Uptodate 2005,中山一院消化科,38,H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究,285例长期NSAID使用者随机分为3组,
12、24周后内镜检查,Jaha AS, et al. N Eng J Med 1994;30:1435-9,H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大,溃疡发生率,中山一院消化科,39,PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症,123例溃疡病人先行HP根除疗法, 然后给予阿斯匹灵100mg/d, 随访12个月,终点是出现溃疡并发症,Lai KC, et al. N Eng J Med 2002:346:2033-8,中山一院消化科,40,PPI预防NSAID溃疡的RCT研究,537例NSAID长期使用者随机分为3组, 并在4、8、12周行胃镜检查 喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比其他两组多,Graham DY, et al Arch Intern Med 2002;162:169-75,中山一院消化科,41,NSAID相关性GI损伤的预防 112篇文章的系统回顾,药物 RR 95% CI 降低后果 PPI 0.09 0.02-0.47 症状性溃疡 Misoprostol 0.57 0.36-0.91 严重并发症0.36 0.20-0.67 症状性溃疡 选择性COX2 0.41 0.26-0.65 症状性溃疡 特异性COX2 0.49 0.38-0.62 症状性溃疡0.55 0.38-0.80 严重并发症 H2RA 无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率,
