《2015 血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2015 血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略（41页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤抗血管生成治疗,南京军区南京总医院呼吸内科 宋勇,肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展 泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索 抗血管生成药物的未来研究发展,主要内容,以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石 疗效进入瓶颈，PFS 3-4个月，OS不超过1年,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响,化疗疗效进入瓶颈，OS难突破1年！,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lance
2、t Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,对于EGFR基因突变阳性患者,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,八项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,EGFR突变阳性的患者取得了突破， 而野生型的患者仍存在更多需求！,晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈,单靶点：靶向VEGF信号通路的单克隆抗体 Bev
3、acizumab（安维汀）：VEGF-A Ramucirumab (Cyramza)：VEGFR-2 多靶点：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI Nintedanib 泛靶点 内皮抑素（恩度）更安全不易耐药,适合长期维持治疗,Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57.,Mechanisms of angiogenesis inhibition,Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57.,内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用,VEGF/VFGFR MMP Integrin:v3 FGF/FGFR PDGF/ P
4、DGFR Nucleolin Phenotype ,1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014
5、ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAiL bevacizumab + CG vs CG2,2014,LUME-Lung 1 nintedanib+doc vs doc6,2013,SAiL bevacizumab + chemo vs chemo3,AVAPERL bevacizumab + pem/cispe
6、m+bev4 vs bev 4,BEYOND bevacizumab + CP vs CP5,JO25567 bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7,一线研究,二线研究,REVEL ramucirumab+doc vs doc8,抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究,2005,ENDO III endostar+ NP vs NP9,ENDO IV endostar+ chemo vs chemo10,ENDO TC endostar+ TC vs TC11,2011,ENDO 2nd endostar+ doc vs doc12,一线/二线 研究,AVAP
7、ERL6,Median OS (months),15 10 5 0,Consistent OS 12 MONTHS in bevacizumab patients,SAiL5,AVAiL3 (7.5mg/kg),E45992,AVAiL3 (15mg/kg),JMDB1,“贝伐单抗+化疗”治疗非鳞NSCLC OS均大于1年，超越传统化疗的8-10个月,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 20063. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 20105
8、. Crin, et al. Lancet Oncol 2010 6. Barlesi et al ESMO 2011,12.3,13.4,13.6,14.6,11.0,HR=0.84,HR=0.79,HR=1.03,HR=0.93,15.7 +,HR=0.75,ARIES4,“13.3”,由于安全性问题，贝伐单抗（抗VEGF-A单抗） 只限于晚期非鳞NSCLC,抗VEGFR2单抗+化疗在二线NSCLC： REVEL研究设计及结果,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006;,HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979) P=
9、0.0235,R,1:1,安慰剂 +多西他赛 75mg/m2, q3w N=625,主要终点：OS；次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局,雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗） 联合多西他赛二线治疗NSCLC可以延长1.4个月的总生存期,主要终点：PFS(独立中心评估)；次要终点：OS(预设全组和腺癌亚组),Mellemgaars A, et al. 2013 ESMO Abstract 3409,抗血管生成TKI+化疗在二线NSCLC： LUME-Lung 1：研究设计与结果,Nintedanib达到主要研究终点，但疗效获益甚微 （中位PFS较对照组延长0.7个月）,2006年，改构后的
10、更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,恩度：更高活性的内皮抑素(Endostar),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,Unraveling the mysteries of endostatin. IUBMB Life, 2009,61(6):613-26.,AVAPERL6,Median OS (months),15 10 5 0,Consistent OS 12 M in bev patients,SAiL5,AVAiL3 (7.5mg/kg),E45992,AVAiL3 (15mg/k
11、g),JMDB1,“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC 同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2 Sandler, et al. NEJM 2006 3. Reck et al Ann Oncol 2010 4. Wozniak, et al. ASCO 2010 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010 6. Barlesi et al ESMO 2011 7. JCO (June 1 S), 2005: 7138 7598 8.J Thorac Oncol. 2011;6: 110411
12、09 9. JCO, 2010 ,28(15):,12.3,13.4,13.6,14.6,11.0,HR=0.84,HR=0.79,HR=1.03,HR=0.93,15.7 +,HR=0.75,ARIES4,“13.3”,贝伐单抗治疗非鳞NSCLC,EN- IV9,EN-TC8,EN-III7,15.16,17.6,18.78,恩度治疗 所有类型NSCLC,恩度联合化疗同样突破瓶颈 OS远远超越12个月 且不限于非鳞癌，鳞癌患者同等获益,恩度III期临床试验: 恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTP,P=0.0086,（%）,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290
13、Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (40.1%),恩度IV期试验： 肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高,恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,IV共入组2725例 病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),Resu
14、lts of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鳞癌患者保持一致的安全性， 未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%,恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率,中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版) 晚期NSCLC患者的药物治疗,一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素； EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗。 目前可选用的抗血管生成
15、药物和靶向治疗药物药物：,支修益,石远凯,于金明等.中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版).中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78.,抗肿瘤血管生成治疗晚期NSCLC进展-小结,化疗对NSCLC患者治疗达到瓶颈，抗血管生成治疗的联合用药成为NSCLC治疗的新希望，尤其对于EGFR野生型的患者。 贝伐单抗：对于晚期非鳞NSCLC患者，联合化疗疗效突破瓶颈。 抗血管生成TKI：二线Nintedanib的研究达到预设主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFS较对照组延长0.7个月），OS只在肺腺癌取得意义。 REVEL：对于初始化疗后癌症进展的患者，Ramucirumab联合多西他赛较多西他赛
16、单药相比延长1.4个月的总生存期（PFS 1.5个月） 泛靶点血管靶向药物恩度：抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适合于鳞癌患者，联合化疗治疗NSCLC明显延长PFS和OS。,17,肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展 泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索 抗血管生成药物的未来研究发展,主要内容,泛靶点药物恩度治疗晚期NSCLC的策略优化,进一步满足临床需求,恩度临床用法用量策略优化的探索 给药时间（血管正常化理论的转化应用） 给药方式（持续 VS 滴注） 给药剂量与周期（更佳的治疗剂量）,20,泛靶点抗血管生成药物恩度作用机制,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，乏氧，药物递送,
