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1、,药物化学,第十章 抗高血压药和利尿药,antihypertensive drugs and diuretics,掌握抗高血压药和利尿药的分类、结构类型、作用机制、代谢特点及各类代表药物；盐酸可乐定、卡托普利、马来酸依那普利、氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫、呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪的结构、理化性质、代谢和用途；甲基多巴、坎地沙坦酯的结构和用途。 熟悉利血平、福辛普利、缬沙坦、厄贝沙坦、乙酰唑胺、氨苯蝶啶和螺内酯的化学结构、理化性质和药理特点。 了解莫索尼定、桂利嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、阿米洛利的化学结构及用途。,学习目标,高血压病（hypertension d
2、istance ） 指成人血压调控障碍使机体循环动脉血压持续升高（收缩压140mmHg或舒张压90mmHg）的临床综合征，可简称为高血压（hypertension） 这是对人类健康威胁最大的一种最常见慢性疾病之一 系脑卒中、心力衰竭、肾衰竭等的主要危险因素,第一节 抗高血压药,知识链接血压的影响,人体的血压生理调节极为复杂 血压值的高低取决于心输出量（每搏输出量，心率）、循环血量和外周血管阻力 主要通过交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节高血压的危险因素有三： 一是遗传因素； 二是环境因素，主要有饮食、精神应激等； 三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。合理应用抗高血压药物的作用有四：
3、一是控制血压； 二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展； 三是减少脑、心、肾等并发症； 四是降低死亡率、延长寿命。,根据血压，高血压的分类,高血压的标准141159/9194mmHg临界高血压的高限值130139/8589mmHg轻度高血压（血压为140159/9099mmHg，为期高血压，此期机体无任何器质性病变，只是单纯高血压）中度高血压（血压为160179/100109mmHg，为期高血压，此期有左心室肥厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）重度高血压（180/110mmHg以上，为期高血压，此期有脑出血、心力衰竭、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命的危险）,一是原发
4、性高血压（essential hypertension），占95%以上，基本上病因不明，但可以通过合理使用抗高血压药物控制血压，减小脑卒中的危险性和高血压引起心力衰竭、肾衰竭等并发症的发生率。二是继发性高血压（secondary hypertension），一般系肾脏或内分泌疾病的症状之一，或因药物所致，也可称为症状性高血压。,根据病因，高血压的分类,一、交感神经药物二、血管紧张素转换酶抑制剂三、血管紧张素II受体拮抗剂四、钙通道阻滞剂五、血管扩张药物六、利尿药物（第二节中讨论）,抗高血压药物分类（六类）,高血压发病机制与常见抗高血压药物的作用部位,知识链接高血压的治疗方式与原则,高血压治疗强
5、调综合治疗，主要有两种方式：一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟（这是预防心血管疾病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制钠盐（饮食中钠盐总量应低于6g/d）、增加体力活动、避免心理因素和环境压力； 二是药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物为主，这需要终身服药治疗选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患有其他疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治疗，以防止动脉粥样梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改善和维持患者的生活水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，并注意抗高血压药物的相关副作用,一、交感神经类药物
6、,（一）中枢类抗高血压药物（二）神经节阻断类药物 （三）交感神经末梢阻断类药物,（一）中枢类抗高血压药物,（一）中枢类抗高血压药物,盐酸可乐定（clonidine hydrochloride）,化学名为2,6-二氯-N-(2-咪唑-2-基)苯胺盐酸盐 2,6-dichloro-N-(2-imidazolin-2-yl)aniline hydrochloride 其游离碱又名可乐宁、氯压定、催压降本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚,本品直接激动延髓心血管中枢神经元突触后膜2受体和延髓嘴端腹外侧核咪唑啉受体I1亚型 减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活
7、动，降低血压由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生体位性低血压本品还通过激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压,盐酸可乐定药理作用,本品口服吸收70%80% 能快速分布于各器官 能通过血脑屏障蓄积于脑组织 组织内药物浓度比血浆中高 与蛋白结合率20%40% 0.51小时发挥降压作用 35小时达峰值 持续时间68小时 半衰期为12.7（623）小时 肾功能不全时延长 肝脏代谢吸收量的50% 肾24小时内排泄40%60%的原药 约20%经肠肝循环由胆汁排出,盐酸可乐定体内代谢,本品用于治疗中、重度高血压，
8、有青光眼的高血压患者，但不作一线用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦可用于高血压急症本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足。过大剂量可引起可逆性心脏传导障碍或心律失常、短暂高血压。低血压时应平卧、抬高床脚、必要时静脉输液，给多巴胺升血压。高血压时静脉给呋噻米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠对症治疗本品不良反应轻微，随用药过程而减轻，其最常见的有口干、昏睡、头晕、便秘、瘙痒、恶心、呕吐、荨麻疹、血管神 经 性 水 肿、头痛、乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常等,盐酸可乐定药理作用及不良反应,甲基多巴（methyldopa）,
9、化学名为(S)-()-甲基多巴；3-羟基-甲基-L-酪氨酸；3-羟基-N-甲基酪氨酸 (S)-()- alpha-methyldopa；3-hydroxy-alpha-methyl-L-tyrosine；3-hydroxy-N-methyltyrosine v 又名左多巴、左旋多巴、L-多巴本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭。可溶于热水，略溶于水，微溶于乙醇，极微溶解于乙醚，易溶于稀酸和稀碱。mp.300,本品在脑内可代谢为-甲基去甲肾上腺素 激动中枢2受体抑制脑干肾上腺素能神经 抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出 同时作为伪神经递质，降低周围血管阻力及血浆肾素活性 从而降低动脉血压本品的
10、降压作用与可乐定相似，属于中等偏强的降压药物 降压的同时伴有心率减慢、心排出量减少和外周血管阻力明显降低的症状 随血压降低，血浆中去甲肾上腺素浓度降低，肾素分泌也减少 进一步产生降压作用,甲基多巴药理作用,本品口服吸收约50% 与血浆蛋白结合少（约20%） 肝代谢产生活性代谢产物-甲基去甲肾上腺素单次口服46小时降压作用达高峰，作用持续1224小时 多次口服23天降压作用达高峰，作用持续至停药后2448小时正常人半衰期为1.7小时，无尿时为3.6小时经肾排泄，吸收的70%以原形及少数代谢产物从尿排出 血液或腹膜透析均可将该品除去,甲基多巴体内代谢,本品用于治疗中度高血压，也适用于肾功能不良患者
11、的高血压 是妊娠期伴有高血压患者的首选治疗药物 长期使用时有一定的钠潴留，产生假性耐受性，可合用利尿药物以克服此缺点本品的不良反应较多 主要是由于用药时间较长并在外周产生的多巴胺过多引起 治疗初期常见的有胃肠道反应恶心、呕吐、食欲不振 用药几个月可出现嗜睡、抑郁、眩晕、口干、腹胀、便秘、鼻塞、腹部不适和体位性低血压，可能有腹泻、发热、头昏、胰腺炎、皮疹、性功能障碍、泌乳等症状 偶见帕金森综合征、关节痛和肌痛、心绞痛加剧、心动过缓、白细胞减少、血小板减少等 最严重的是产生肝损害和黄疸等症状,甲基多巴作用与不应反应,（二）神经节阻断类药物,本类药物系指在交感和副交感神经节选择性与N1受体结合阻断递
12、质乙酰胆碱与受体结合而导致血管舒张血压下降的药物如美卡拉明（mecamylamine）、潘必啶（pempidine）等 属于位阻性的胺类或季胺类药物 其降压作用强而可靠 但由于对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择性 故副作用多，对于一般性高血压现已很少使用,（三）交感神经末梢阻断类药物,本类药物主要有利血平（reserpine）、地舍平（deserpidine）、胍乙啶（guanethidine）、胍那佐定 (guanazodine)等。 利血平是第一个从萝芙木植物（Rauwolfia serpentina）根提取的有效抗高血压药物，于1918年印度首次报道 地血平也是从植物中提取的，与利血平
13、结构相比仅在11位少甲氧基与利血平作用相似的胍乙啶作用较强，主要用于中度和重度舒张压高血压以及由肾盂肾炎、肾炎及肾动脉狭窄引起的高血压 由于不能通过血脑屏障，没有利血平的镇静、抑郁等症状，副作用主要为体位性低血压，血流不足等 胍那佐定的作用机制系干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，同时也耗竭去甲肾上腺素的贮存，致交感神经活动降低，而导致血压下降,利血平（reserpine）,化学名为11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧-育亨烷-16-甲酸甲酯 11,17-dimethoxy-18-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy-yohimban-16-car
14、boxylic acid methyl ester 又名利舍平本品为白色至淡黄褐色结晶或结晶性粉末；无臭，几乎无味，遇光色渐变深。易溶于三氯甲烷，微溶于丙酮或苯，几乎不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚。mp. 264265,本品在光和氧作用下容易发生氧化反应 首先氧化生成3,4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光 其次氧化生成3,4,5,6-四去氢利血平，具有蓝色荧光 继续氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以本品应避光保存,利血平理化性质,本品能够抑制与囊泡中储存的去甲肾上腺素和多巴胺转运的Mg2+-ATP酶阻止去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质进入神经细胞的囊泡中 而被单
15、胺氧化酶破坏失活，并使神经末梢的递质耗竭使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，而降低血压此外，本品能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺,利血平药理作用,本品口服后2小时达到血峰浓度 能广泛分布于全身各组织 能通过血脑屏障与胎盘代谢途径较为复杂，尿中含有多种分解产物 如11-去甲氧利血平酸、11-去甲氧利血平、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸等 清除系双相的 第一阶段血浆清除率平均约为4.5小时，第二阶段持续约为11.3天经研究显示，口服0.25mg放射性标记的本品96小时内约60%原药经粪便排出，10%经尿排出。,利血平体内
16、代谢,本品用于治疗轻度至中度的早期高血压，作用缓慢、温和而持久 对于严重和晚期高血压患者 常与肼屈嗪，双氢氯噻嗪等合用，以增加疗效本品的构效关系研究显示 16位、18位的酯基、17位的甲氧基对抗高血压活性是至关重要的 将酯键水解或脱甲基，其活性均减弱或消失 分子中的C、D环芳构化，其活性消失 将11位或17位的甲氧基除去，仍保持活性,利血平作用,二、血管紧张素转化酶抑制剂,（一）含巯基的ACE抑制剂 （二）含双羧基的ACE抑制剂 （三）含有膦酰基的ACE抑制剂,（一）含巯基的ACE抑制剂,卡托普利（captopril）,化学名为1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸 1-(2S)-2-methyl-3-mercapto- 1-oxoprop)-L-proline 又名巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。易溶于甲醇、乙醇或三氯甲烷，溶于水。本品有两种晶型：一种为不稳定型，mp.8788C；另一种为稳定型，mp.105.2105.9C本品结构中有两个手性中心，为S,S-构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为 D25=-127.8；在生产过程中可出现R,S异构体，其比旋度大约为+50 本品水溶液呈酸性，其羧酸的pKa1 为3.7，其巯基也显示一定弱酸性，pKa2为 9.8,
