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1、血脂异常剩留风险、炎症 与动脉粥样硬化,血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化,致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念 PPARa、炎症与动脉粥样硬化 血脂异常剩留风险的防治,何为剩留血管风险？,尽管当前的标准治疗包括使LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。此定义由R3i国际指导委员会委员发布。,致动脉粥样硬化性血脂异常是 导致大血管和微血管剩留风险的重要因素,致动脉粥样硬化血脂异常的特点：1 低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 升高的甘油三酯（TG） 这类脂质谱在2型糖尿病、代谢综合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也
2、很普遍 2 仅关注降低LDL-C并不能解决低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险 致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素，并且参与糖尿病性微血管病变的发病,1.Austin MA et al. Circulation.1990;82:495-506 2.Ninomiya JK et al. Circulation.2004;109:42-62,大血管事件和 致动脉粥样硬化性血脂异常的危害,尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险,1.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78,使用他汀类药物每降低LDL-C 1m
3、mol/L(大约40mg/dL) ，减少了23%的主要冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险未解决。1,最大剂量他汀可强力降低LDL-C,但不能消除心血管风险,TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1,尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅22%1 。,1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35,强化血糖控制并未进一步减少2型糖尿病患者的CVD事件,ACCORD 结果 1 平均3.5年的随访，强化血糖控制增加了22%的死亡率(p=0.04)ADVANCE 结果2,3 对于大
4、血管事件、心血管原因的死亡或任何原因的死亡，与常规治疗相比，强化血糖控制并未带来附加的益处。ACCORD中死亡率增加这一现象未出现在ADVANCE*中VADT(退伍军人糖尿病研究)结果4强化血糖控制会有一些益处，但在主要终点，心血管疾病事件的总和，并未达到统计学差异。（心血管疾病事件：标准治疗组263例vs加强治疗组231例，p=0.12）*谨慎建议：这两项研究的设计并不完全相同。,1.ACCORD study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59 2.Advance Coll Group.N Engl J Med 2008;358:2560-72 3.Ad
5、vance Coll Group .Lancet.2007;370:829-40 4.Abralla C et al. ADA 68th Scientific session. June 6-10.2008,2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无2型糖尿病患者,10年冠心病风险：治疗组17-18% vs 未经治疗组22-24%,1.Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,在一级预防试验中主要冠脉事件的发生率 （平均随访4.5年）1,一级预防,2型糖尿病患者的大血管剩留风险 在二级预防中比非糖尿病患者更高,10年冠心病风险： 治疗组55-58% vs 未经治疗组 70-7
6、5%,二级预防,在二级预防试验中主要冠脉事件的发生率 （平均随访5.1年）1,1.Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的 重要因素：TG,1.Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 ; 51:724-30,PROVE IT-TIMI 22研究：尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C70mg/dL，TG200mg/dL(2.3mmol/L)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍增高了56%。1,RR1.56(1.28-1.89) P=0.001,治疗时的TG（mg/dl）,200 （n=
7、603）,200 （n=2796）,他汀类药物治疗下LDL-C70mg/dL的病人,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的 重要因素：HDL-C,TNT研究：在低水平LDL-C患者中（70mg/dl或1.8mmol/l），HDL-C水平最高组（ 55mg/dL）与HDL-C水平最低组（ 37mg/dL）相比，心血管事件发生率减少39%。(HR:0.61，95%CI:0.38-0.97)1,1.Barter P ,et al.TNT sub-analysis N Engl J Med 2007;357:1301-10,微血管事件 和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害,他汀类药物对微血管并发症几乎
8、无影响,他汀类药物对肾脏病变有一些益处。1-3他汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处。4,5,1.Sanohu S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-16 2.Tonelli M, et al. Circulation.2005;112:171-8 3.Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-9 4.Colhoun HM, et al. Lancet .2004;364:685-96 5.Gaede P,et al.N Engl J Med. 2003;348:383-93,强化
9、血压控制不完全解决微血管并发症的发生,UKPDS:降低血压（150/85mmHg）可使视敏度缺失的发生减少47%（P=0.0004），在神经病变或肾脏疾病的风险上无明显改变。1ADVANCE强化降低血压（收缩压:5.60.2mmHg,舒张压:2.20.1mmHg ）在微血管事件风险上无明显作用。2DIRECT-Protect 2坎地沙坦阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）并不明显减缓2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变的进展。3,1.UKPDS 39.BMJ .1998;317:713-20 2.Patel A, et al. Lancet.2007;370:829-40 3.Sjlie AK, e
10、t al.Lancet.2008;372:1385-93,多因素强化治疗（包括他汀类药物和生活方式）阻止2型糖尿病患者发生微血管病变进展1,2,1.Gaede P ,et al.N Engl J Med.2003;348:383-93 2.Gaede P,et al.N Engl J Med . 2008;358:580-91,微血管疾病发生,微血管疾病进展,血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化,致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念 PPARa、炎症与动脉粥样硬化 血脂异常剩留风险的防治,ABCA1, SR-BI, CD36 SR-A,血栓形成斑块稳定性,MMP-9, TXS, PAF, TF
11、,Barbier O.et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:717-26.,炎症反应,PPARa 被激活后的直接血管效应,Delerive Ph, Gervois P, Fruchart JC, Staels B, J. Biol. Chem., 2000, 275/47: 36703-36707.,IL-1b,IKK 复合物,P65,P50,IkBa,P65,P50,IkBa,靶基因 (IL-6, IkBa),激活的PPARa,P,P,非诺贝特,IkBa,泛素化,P65,P50,PPARa激活剂抑制NFkB信号通路的模型,PPARs和炎症
12、的关系,PPARs,降低 TNF、白介素、 hs-CRP、 COX2 、 VCAM-1、TF、 纤维蛋白原、SAA升高 SPLA2,炎症反应降低,备注：hs-CRP：高敏C-反应蛋白COX2：环氧合酶2VCAM-1：血管细胞粘附分子-1,TF：组织因子SAA：血清淀粉样蛋白SPLA2：分泌型磷脂酶A2,Kuo Chieh,et al. Acta Cardiol Sin. 2007; 23:135-42,PPARa 激动剂,PPARa,肝脏,Apo CIII, 血浆TG,apo A-V 生成,apo C-III 生成,VLDL-TG 清除,&小而密LDL,VLDL-TG 分泌,PPARa 调控甘
13、油三酯的代谢,线粒体脂肪酸 的氧化,PPAR 激活剂增加胆固醇的外流并促进胆固醇的逆向转运,Chylomicron,Hepatocyte,SRB-1,ActivatedPPARa,激活的PPAR,游离胆固醇,胆固醇酯,胆固醇 降解和清除,外周细胞,SR-B1,LCAT,PLTP,HDL,脂蛋白脂肪酶,前-HDL,Chinetti G, Lestavel S, Bocher V, Remaley AT, Neve B, Torra IP, Teissier E, Minnich A, Jaye M, Duverger N, Brewer HB, Fruchart JC,Clavey V, Sta
14、els B Nat Med 2001 Jan;7(1):53-8,PPAR 和胆固醇的逆向转运,富含 apo C-III的VLDL,LDL,小而密LDL,甘油三酯,胆固醇酯,巨噬细胞,大而疏LDL,LDL 受体,CETP,含较少apo C-III 的VLDL,甘油三酯,胆固醇酯,CETP,Hiukka A., Fruchart-Najib J., Fruchart J.C. et al, Diabetologia, 2005, 48, 1207-1215,PPAR 激活剂 降低小而密 LDL含量,PPAR 激活剂,非诺贝特对高甘油三酯患者的 炎症因子及血压的影响,研究方法：研究设计：随机、安慰
15、剂对照临床研究研究对象：58名伴有轻到中度的高甘油三脂血症患者，肝肾功能正常。无冠脉疾病和心血管疾病。给药方法：患者随机分为非诺贝特组和安慰剂组。非诺贝特组（n=29）：阿司匹林75-100mg/d+硝苯地平控释片20mg/d+非诺贝特200mg/d，治疗8周；安慰剂组（n=29） ：阿司匹林75-100mg/d+硝苯地平控释片20mg/d+安慰剂，治疗8周,Ping Ye, et al. clinica Chimica Acta. 2005;356:229-232,非诺贝特对高甘油三酯患者的 炎症因子及血压的影响,结果一：非诺贝特治疗8周后，甘油三酯显著降低,Ping Ye, et al.
16、clinica Chimica Acta. 2005;356:229-232,非诺贝特对高甘油三酯患者的 炎症因子及血压的影响,结果二：非诺贝特治疗8周后，炎症标志物IL-6、TNF-、CRP显著降低。,Ping Ye, et al. clinica Chimica Acta. 2005;356:229-232,下降18%,非诺贝特对高甘油三酯患者的 炎症因子及血压的影响,结果二：非诺贝特治疗8周后，炎症标志物IL-6、TNF-、 CRP显著降低。,Ping Ye, et al. clinica Chimica Acta. 2005;356:229-232,下降13%,非诺贝特对高甘油三酯患者的 炎症因子及血压的影响,结果二：非诺贝特治疗8周后，炎症标志物IL-6、TNF-、CRP显著降低。,Ping Ye, et al. clinica Chimica Acta. 2005;356:229-232,
