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1、抗血小板药物的抵抗现象 问题与对策,抗血小板药物抵抗现象一直存在争议,普遍理解的抗血小板药物抵抗定义：服用常规剂量的抗血小板药物患者，未能达到预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象。 分为：实验室抵抗/临床抵抗,目前对于抵抗的定义/名称均未达成共识,临床上：更愿意用血小板的低反应性来描述 2013年抗血小板药物治疗中国专家共识：血小板反应多样性,临床最受重视的抗血小板药物抵抗,阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR),有研究证实：阿司
2、匹林抵抗约有10-15%氯吡格雷抵抗约有29%兼有两者抵抗约有9%,Musallam KM, et al. Int J Lab Hematol.2011;33(1):1-18.,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,CR发生率及临床意义,Meta分析,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI:17%25%) 亚急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11 临床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91
3、-24.42) P0.00001 心肌坏死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.05 所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P0.00001,Am Heart J 2007;154:221231,常用血小板功能检测方法的比较,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,基础血小板高反应,基因多态性,临床危险因素,药物吸收的个体差异,布洛芬与阿司匹林,NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱A
4、SA的作用,ASA+布洛芬 (存活率下降),ASA,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,主要机制分为两类： 1. 由于PPI可以抑制胃酸分泌，使胃内pH发生改变，因而影响药物吸收； 2. 由于PPI主要通过肝药酶CYP450代谢，因而能影响经CYP450代谢药物的代谢。,PPI对阿司匹林作用的影响主要是与第1种情况有关,http:/ 朱珠，等.药物不良反应杂志.2005;7(2):81-90.,与PPI相互作用,氯吡格雷,CYP2C19,活性代谢产物,奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑,CYP2C19,代谢,竞争性抑制,PPI与氯吡格雷,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀 辛伐他汀,CYP
5、3A4,代谢,竞争性抑制,他汀与氯吡格雷,基因多态性与抗血小板药物抵抗,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP2C19P3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据,ADP受体 P2Y12,ADP受体 P2Y1,临床危险因素,女性 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能,临床危险因素与抗血小板药物抵抗,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,面对抗血小板药物的抵抗现象 我们的应对措施是什么？
6、,抗血小板药物间的联用/替换,三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑,双联,三联,三联,双联,降低P2Y12反应单位,增加血小板抑制率,p=0.011,(%),Han YL. TCT 2007,三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）,新型抗血小板药物:替格瑞洛比氯吡格雷起效快,Gurbel PA, et al. Circulation.2009;120(25):2577-85.,替格瑞洛比氯吡格雷显著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med.2009;361(11):1045-57.,研究结果表明，与氯吡格雷相
7、比，替格瑞洛治疗12个月后 主要终点事件发生率显著降低（9.8%vs.11.7%，P0.001),对于阿司匹林抵抗的患者，加用氯吡格雷，未见任何心血管事件获益,Krasopoulos G, et al. BMJ.2008;336(7637):195-8.,改善抵抗， 增加服药剂量或次数？,增加药物剂量/次数,增加阿司匹林剂量，减少抵抗发生,多项研究证实增加阿司匹林剂量： 减少抵抗发生 心血管不良事件风险显著低于低剂量给予阿司匹林,Fitzgerald R, et al. Pharmacol Ther.2011;130(2):213-25.,对于糖尿病伴CAD患者， 300mg阿司匹林显著减少抵
8、抗发生,血小板聚集率（%）,阿司匹林抵抗的ADP通路定义为：平均血小板聚集率69% （3 mol/L ADP） 阿司匹林抵抗的胶原蛋白通路定义为：平均血小板聚集率70%（2mol/L collagen),入组151例常规服用100mg阿司匹林的2型糖尿病伴CAD门诊患者，增加服用剂量至300mg/天显示，显著抑制血小板聚集，减少抵抗发生,Duzenli MA, et al. Am J Cardiol.2008;102(4):396-400.,Linden MD, et al. Crit Rev Clin Lab Sci.2012;49(5-6):183-98.,增加服用次数是否同样减少抵抗发生
9、？,几项研究证实： 改善糖尿病患者的阿司匹林抵抗， 增加服药次数优于增加单次剂量,加强依从性降低抗血小板药物抵抗,加强依从性和增加剂量降低阿司匹林抵抗,对急性心肌梗死的患者加强依从性和增加阿司匹林剂量（从100mg增至200-300mg），通过PFA-100血小板功能分析发现阿司匹林抵抗从18.4%降至1.4%,Normal range: non-responders,von Pape KW, et al. Thromb Haemost.2005;94(4):889-91.,心肌梗死患者停用阿司匹林，增加死亡风险,一项入组1521例急性心肌梗死患者的研究，出院时联合给予阿司匹林、他汀和-受体阻
10、断剂。多因素分析显示，停用任何一种药物，与发生较高死亡风险独立相关（HR 3.81；95%CI 1.88-7.72），独立分析显示停用阿司匹林HR1.82（95% CI 1.09-3.03）,Ho PM, et al. Arch Intern Med.2006;166(17):1842-7.,最新研究证实： PPI可提高患者应用阿司匹林治疗的依从性,Martn Merino E, et al. Am J Cardiol.2013;112(8):1075-82.,研究共纳入35604例新近服用低剂量（75-300mg）阿司匹林的缺血性心脏病或心血管疾病患者数据，以末次开具阿司匹林处方后至少90天
11、内未再开具定义阿司匹林停药，评估PPI和基线胃肠道风险对阿司匹林停药的影响,结果显示：低剂量阿司匹林停药率为26.8/100人年。对年龄、性别和适应证进行校正之后，PPI持续应用者的阿司匹林停药风险较PPI非应用者低15%（危险比HR 0.85）。,PPI与氯吡格雷的“是非恩怨”,研究证实急性心梗患者在氯吡格雷基础上加用PPI显著增加再梗死风险。另有研究证实ACS患者联用氯吡格雷与PPI可能增加心血管事件风险,美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对PPI与氯吡格雷联用问题发出安全警报,美国心血管造影和介入学会（SCAI）推荐有胃肠道症状的置入支架者改用H-2受体抑制剂，如必
12、须服用PPI需在医生指导下,TRITON-TIMI38、COGENT研究表明，联用氯吡格雷与PPI未显著增加临床事件。FDA和EMA对其警告做了更新,ESC也在非ST段抬高ACS指南、急性ST段抬高心梗指南中推荐，有消化道出血风险者可考虑联用PPI但最好除外奥美拉唑,美国急性ST段抬高心梗指南指出，由于对消化道出血的顾虑远高于对药物相互作用的担忧，从临床净效益出发，可考虑联用氯吡格雷与PPI,http:/ CR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量) 三联治疗(加用西洛他唑等) 增加阿司匹林服药次数,其他抗血小板药(西洛他唑、替格瑞洛 、普拉格雷等) 抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,提高服药依从性 停用拮抗药物(布洛芬) 戒烟、消炎、控制血糖等,总体思路：,抗血小板药物抵抗目前并没有明确的定义和统一可靠的检测方法，要明确这些问题，提出防治策略，任重而道远。,
