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1、病 例,男性,5岁，生后6个月开始反复抽搐；智能发育落后，走路不稳及不会说话，外院诊为“脑瘫”，有鼠尿味，查体：毛发色浅，皮肤白皙，肌张力高。 8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼。,高苯丙氨酸血症,河南省三门峡市中心医院 河南科技大学附属三门峡市中心医院 儿科教研室 宁秀琴 主任医师 ,概 述,高苯丙氨酸血症是较常见的遗传性氨基酸代谢病，其中的经典性苯丙酮尿症最早被认识的引起智力发育落后的遗传代谢病。 按病因分为：苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷和PAH的辅酶四氢生物喋呤（BH4 ）缺乏二大类，均为常染色
2、体隐性遗传病。,经典性苯丙酮尿症,概 述,苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病。 是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，因患儿尿中排出大量苯丙酮酸代谢产物得名。,概 述,临床主要特征为智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。 发病率具有种族和地域差异，我国为1：11000；北方人群高于南方人群,发病机制,由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及各种组织中浓度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸。高浓度的苯丙氨酸及其代谢物导致脑损伤。,发病
3、机制,另外，苯丙氨酸的代谢还必须要有辅酶四氢生物蝶岭（BH4）的参与，人体内的BH4来源于三磷酸鸟苷（GTP），在其合成和再生途径中必须经过三磷酸鸟苷环化水解酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）和二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）的催化。,发病机制,苯丙氨酸羟化酶（PAH）、 三磷酸鸟苷环化水解酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）、二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）等酶的编码基因缺陷都有可能造成相关酶的活力缺陷，导致苯丙氨酸升高。,发病机制,苯丙氨酸及其 旁路代谢产物,苯丙氨酸,苯丙酮酸,苯丙氨酸转氨酶,（正常极少）,大量由尿中排出,苯乙酸,由尿排出,苯丙酮尿,
4、特殊尿味,蓄积于血及 脑脊液中,某些酶活性,神经介质,苯丙氨酸羟化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,（黑色素细胞）,多巴,多巴醌,吲哚醌,聚合,黑色素,神经组织 肾上腺髓质,酪氨酸羟化酶,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,脑发育、脑功能受抑,智力低下、神经系统症状,白化表现,毛发变黄,肤白,巩膜色浅,：L-谷氨酸脱羧酶,5-羟色胺脱羧酶,酪氨酸羟化酶,多巴胺脱羧酶,r-氨基丁酸,5-羟色胺,多巴胺,去甲肾上腺素、肾上腺素,发病机制,临床表现,出生时：正常 症状出现：3-6个月 症状明显：1岁,临床表现,1.神经系统症状：智力发育落后最为突出，智商常低于正常行为异常：兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等癫痫小发
5、作肌张力高、腱反射亢进。,临床表现,2.皮肤出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮 肤白皙皮肤湿疹较常见 3.体味尿液和汗液有明显鼠尿臭味。,实验室检查 1.新生儿疾病筛查新生儿哺乳3-7天，针刺足跟采集外周血，滴于专用采血滤纸上，晾干后即寄送至筛查实验室，进行苯丙氨酸浓度测定。苯丙氨酸含量0.24mmol/L(4mg/dL) 为阳性。,2.苯丙氨酸（Phe）浓度测定正常浓度1200mol/L中度PKU360mol/L120mol/L360mol/L,实验室检查,3.尿蝶呤图谱分析 主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断。 采用高压液相层析（HPLC）分析尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）的含量。
6、如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的BH4缺乏症，尿中新喋呤明显增加，生物喋呤下降，N/B增高，比值（B/B+N%）5%。 尿蝶呤谱分析显示异常者需进一步作口服BH4负荷试验，以助确诊。,实验室检查,4.DHPR活性测定二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低。 5.DNA分析 目前对苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷都可用DNA分析方法进行基因突变检测和诊断，可进行产前诊断。 6.尿三氯化铁试验、二硝基苯肼试验 适用于较大年龄儿童,实验室检查,诊 断根据患儿智能落后、头发由黑变黄、特殊体味和血苯丙氨酸升高，排除四氢生物蝶呤缺乏症就可以确诊。,鉴别诊断
7、1.暂时型PKU 见于新生儿或早产儿，可能为苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，生后数月苯丙氨酸可逐渐恢复正常。,2.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症,四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称非经典型PKU，由于PAH辅助因子BH4缺乏所致 神经系统表现尤为突出，如肌张力异常、不自主运动、震颤、阵发性角弓反张、惊厥发作等。 常染色体隐性遗传 诊断主要依据HPLC测定尿蝶呤谱 预后比PKU差，需特殊治疗,治 疗,一旦确诊，立即治疗，开始治疗的年龄越小，预后越好 给予低苯丙氨酸奶方治疗，控制血苯丙氨酸浓度，待血苯丙氨酸浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天
8、然饮食，首选母乳 添加食品应以低蛋白、低苯丙氨酸为原则，其量和次数依据血苯丙氨酸浓度而定,饮食控制开始时间与智力发育的关系,治 疗,每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸 低苯丙氨酸饮食，至少持续至青春期，终身更有益 成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血苯丙氨酸应控制在120360mol/L，直至分娩，避免母亲高苯丙氨酸血症影响胎儿,治 疗,有家族史的夫妇可行DNA分析，再生育时进行遗传咨询和产前基因诊断 BH4缺乏症的患者，需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA，二氢生物蝶啶还原酶缺乏症采用饮食限制苯丙氨酸摄入、5-羟色胺和L-DOPA及四氢叶酸治疗,随访及监测,1.血苯丙氨
9、酸浓度： 建议在喂奶2小时后采血测定苯丙氨酸浓度。 各年龄段血苯丙氨酸浓度理想范围：1岁以下：120-240mol/L1-12岁：120-360mol/L,随访及监测,2.预防苯丙氨酸缺乏症： 苯丙氨酸是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血苯丙氨酸浓度，易导致苯丙氨酸缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。 因此严格监测血苯丙氨酸，及时添加天然食物。,随访及监测,1.营养、体格发育、智能发育评估： 治疗后3-6月测量身高、体重、营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。,随访及监测,4.药物不良反应： 左旋多巴及5-羟色氨酸开始治疗后有些患儿出现胃肠道
10、不良反应或药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主异常动作或抽动症样、兴奋失眠等。,预 后,患儿的预后与疾病轻重、胚胎时期脑发育、治疗早晚、血苯丙氨酸浓度、营养状况、治疗依从性等多因素有关。,1.避免近亲结婚 2.产前诊断（二级预防措）：有先证者或其父母致病基因突变明确的前提下，通过对胎盘绒毛（孕10-13周）或羊水细胞（16-22周）疾病相关基因突变分析进行产前诊断。 3.新生儿筛查（三级预防措施） 4.早发现早治疗（防止智力障碍）,预 防,苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后 诊断、鉴别诊断其它病因 经典型PKU BH4缺乏遗传咨询家系DNA分析, 寻找基因突变, 联锁分析怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA分析结果分析与咨询,Thank you for your attention,
