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1、恩替卡韦的合成讨论,汇报人：侯2012.3.12,一 前言,定义 乙型肝炎( Chronic Hepatitis B, CHB) 是人体感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV) 后, 产生的细胞免疫应答和体液免疫应答, 并激发自身免疫反应引起免疫调节紊乱, 导致肝细胞损伤、肝功能损害及肝纤维化。 在我国每14人中就有1人感染乙肝病毒2011年，根据全国人群乙肝血清流行病学调查报告，全国约有9300万乙肝病毒感染者也就是说，大约每14人中就有1人感染乙肝病毒。根据世界卫生组织公布的数据，目前，全世界约有20亿人感染了乙肝病毒，病毒性肝炎感染每年导致约100万例死亡。,危机
2、与困境抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的核心问题。但是目前治疗乙肝的药物可选择性非常少，到2004年为止，国际公认的抗HBV药物仅有一干扰素(IFN一)、拉米夫定(lamivudine，3TC)及阿德福韦二吡呋酯(Adefovirdipivoxil)。然而临床研究表明，以上抗病毒药物导致抗药性，一旦病人产生抗药性，病情复发将难以控制。,恩替卡韦（Entecavir，ETV）是一种能有效抑制乙肝病毒(HBV)复制的2一脱氧鸟嘌呤碳环核苷类似物。本品由美国BMS公司研制开发，已于2005年3月首次在美国上市，并于2006年3月份在中国上市。其作用机制为ETV 在细胞内磷酸化为ETV 三磷酸，它是ETV
3、 在肝细胞内抑制HBV-DNA 聚合酶的活性成分，它的作用靶点是HBV-DNA 聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，而抑制前基因组RNA 逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成，从而阻断HBVDNA的装配和延伸，最后达到阻断HBV 的复制。优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好，生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且不良反应少。因此恩替卡韦的合成研究及工艺优化具有十分重要的研究意义和医学价值。,恩替卡韦,商品名： Baraclude(博路定) 英文名： Entecavir 化学名： 2-氨基-1，9-二氢-9-(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环
4、戊基-6-H-嘌呤-6-酮,二 研究进展,现在工业化的，使用最广泛的是由美国BMS公司10-11申请的专利。,Route 1:BMS专利路线,5,8,MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷 DMAP:4-二甲氨基吡啶 结构式,9,2006年张磊等12人发明了以后总新的路线合成，以环戊二烯为原料，制备关键中间体corey 内酯，内酯发生Prins反应、水解、上苄基保护基、内酯的羰基a位羟氧化、四氢铝锂还原、丙酮叉保护mitsunobu反应、偕邻二醇的高碘酸钠氧化、硼氢化钠还原、羟基脱水亚甲基化、脱除苄基保护基等反应(包括一步侧链的合成)完成Entecavir的全合成。,corey 内酯,2006年，华
5、东师范大学郭里维等2，5 设计出一条优化的路线，和以往方法比较, 主要的区别在于该方法致力于怎样合成出手性中心碳, 并且将碱基怎样连接到该手性碳上。,Emily 等13经由碳- 硅氧化制备恩替卡韦的方法。,三 实验方案,(一)碳环的合成 一种是以环戊二烯为起始原料和结构框架，再通过手性试剂和其它等方式引入各个官能团;另一种则是以直链取代烃为原料，通过自由基环化等方式关环，再对环上取代基进行修饰以得到所要产物 (二)碱基鸟嘌呤的引入一是通过已和碳环连接的含氮取代杂环关环反应得到;二是鸟嘌呤通过碳环上环氧开环，发生亲核取代引入;第三种是鸟嘌呤与碳环上的轻基发生Mtisunobu反应引入。,原料易得
6、。以廉价的环戊二烯为原料，而且其他原料在国内都已经商业化，易于购得。 步骤简便。该路线中经过五步就得到关键中间体5，步骤的简化一定程度上提高了整个反应产率。 各步反应都很典型，尤其在制得关键中间体5的几步反应，机理明确，可操作性强。本文的重点是在制备中间体时要优化条件，提高产率，使其更适于工业化。,1聚环戊二烯解聚 在100ml的圆底烧瓶中加入？环戊二烯二聚体和几粒沸石，连接上一个30cm的韦氏分馏柱（或者一般的空气冷凝管），氮气氛围保护。分馏柱头连上温度计和冷凝管，尽快的将油浴加热到170度以上使二聚体解聚。但是要控制分馏头的温度不要超过45度，收集40-45的馏分，接受瓶中加入无水氯化钙，
7、并用冰水浴冷却。 2茂钠制备 用钠沙 （自制） 反应时间短，彻底，质量高。 用氢氧化钠 反应慢，不好分离。 用氢化钠 操作简单，原料价格便宜，而且氢化钠颗粒小，反应时 间较短，但是产品质量不如使用钠砂得到的产品质量好 用钠块 反应效率不高，内部的钠不好反应。,详细步骤,4 硼氢化氧化得到中间体3（以产率20%计） 原文：硅胶柱纯化，分别用己烷，5%己烷乙酸乙酯，10%，15%，淋洗得到无色油状物。 浓缩后，粗品先减压蒸馏后再通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸乙醋:石油醚=1:5)，得到淡黄色油状物16.99，产率:69%，【朱映光】 硅胶柱纯化(梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后换为石油醚:乙酸乙脂=
8、3:1)，得到无色油状物。产率21%。【四川大学，冉茂盛】,5环氧化反应得到中间体4 没有柱层析，直接下一步反应。 【四川大学，冉茂盛】减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙脂=4:1)，得到黄色油状物2.4，产率73%， 【朱映光】减压浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸乙酷:石油醚=1:3)，得到淡黄色油状物.2.9g，产率:81.5%，,6烷基化得到中间体5 室温搅拌后，在冰水浴冷却下缓慢滴加入1M的NH4Cl水溶液，快速搅拌5min，分层。水相依次用乙酸乙酯，二氯甲烷萃取，与有几层合并，MgSO4干燥。浓缩得到黑棕色油状物。硅胶柱纯化，己烷，10%乙酸乙酯-己烷
9、，25%乙酸乙酯-己烷，梯度洗脱。合并浓缩。 【朱映光和冉茂盛】 加入无水乙醇搅拌15min,减压蒸发掉溶剂后，分别加入等量的乙醇和水。分出醚层，水层用乙醚萃取3次，合并有机层，Na2SO4干燥，浓缩。硅胶柱纯化，洗脱剂,乙酸乙酯：石油醚=1:5.产率分别是75%，69%。,7与O-6-苄基鸟嘌呤反应得到中间体6 首先，O-6-苄基鸟嘌呤的制备原料：氢化钠，二氧六环，溴化苄，2-氨基-6-氯嘌呤反应，然后重结晶纯化，纯度达到95%，或者柱层析纯化，纯度达到99%。 然后，环氧化物：O-6-苄基鸟嘌呤：氢化锂=1:2:1.2的比例反应。 合并有机层后，有机层通过硅藻土过滤，其中硅藻土用乙酸乙酯洗
10、涤，滤液用水洗3次，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，浓缩。硅胶柱纯化，先用二氯甲烷-5%甲醇淋洗，滤液浓缩之后再用二氯甲烷，1%甲醇-二氯甲烷，2.5%，3.5%梯度洗脱。产率51%。 【朱映光】 合并有机层，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，浓缩。硅胶柱纯化，洗脱剂，二氯甲烷：甲醇=50:1，得到淡黄色液体。冰箱冷冻过夜变成固体，此固体用乙酸乙酯和石油醚的混合液重结晶得到白色固体。产率53%。,8 对中间体6的氨基保护得到中间体7原文中，产物极易分解为原料，要经过5次补加原料，后处理中四次硅胶柱纯化，得到白色固体，82%。【朱映光】首先对所用的试剂进行预处理，其中TEA和CH2Cl2用Ga
11、H2新鲜处理；DMAP经甲苯重结晶；底物6于50度下真空干燥过夜。结果只需补加2次试剂就完全反应，且反应时间缩短为36h。反应后处理不需要梯度洗脱，采用乙酸乙酯：石油醚=1:1进行快速柱层析。产率95.4%。,9对中间体7进行Dess-Martin氧化得到中间体8 用铬试剂来氧化；利用二甲亚讽(DMSo)和各中不同的强亲电试剂组成的体系来氧化，Swem氧化(DMSO/(COCI):)、Moafftt氧化(DMSO/DCC)；利用四丙基钱过钉酸盐T(PAP)N/一甲基吗琳一N一氧化物(NMO)/4A分子筛组成的体系来氧化; 利用Dess一Martin氧化方法。原料7迅速转变为产物8，且产率定量，
12、几乎为100%，产物无需纯化即可投入下一步反应。 Dess一Martin氧化剂的制备 ，【朱映光】等有详细的描述 产率达69%。,10 中间体8发生亚甲基化反应得到中间体9 Wittig反应，但是当底物为酮时，一般需要较为剧烈的反应条件，而且产率较低； 有Nysted，Tebbe和Lombardo以及改善的Lombardo方法. 改善的Lombardo方法：在Lombardo方法的基础上加入氯化铅来催化，通常改善的方法产率更高，且操作更简便。82.3%. 活化的金属锌粉，二氯化铅，二溴甲烷或二碘甲烷，四氯化钛,后处理： 悬浮液用硅藻土过滤，其中硅藻用乙酸乙酯洗4次，分层，有机层中加入适量NaH
13、CO3，搅拌30min后有机相的pH=8，分离，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，浓缩。 【朱映光】 过滤，固体用乙酸乙酯洗涤4次，分层，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机层，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，减压浓缩。硅胶柱纯化，乙酸乙酯：石油醚=2:3.得白色泡沫状固体，82.3%。,11中间体9去保护基团MMT,BnO，等，得到最终产物恩替卡韦11 （1）原文中用二氯甲烷，甲醇，氯仿，乙醇的混合液溶解，过滤出去不溶性杂质，滤液浓缩得到白色固体。 【朱映光】 没有用氯仿 （2）纯化：原文 CPH-20树脂柱子，水，5%乙腈-水，7.5%，10%，15%，20%
14、，淋洗。 【朱映光】只用水，6%乙腈-水，梯度洗脱，得到白色固体。产率81%。,参考文献 1 陈琨，欧阳贵平，任志尧等,精细化工中间体 J 。2008,38（2）.16-21. 2 郭理维. 抗乙肝新药Entecavir的合成新路线研究【D】2006 3 王艳霞，张莉莉，杜宁。医学研究与教育 J 。2009，（26）3：89-91. 4朱映光.抗乙肝新药Entecavir及抗高血压新药ALK重要中间体的合成研究【D】2005， 5 Guo L W. A new route for synthesis of entecavir J . Chinese Chemical Letters, 2006
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