药物性肝损害的诊断与治疗

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1、药物性肝损伤的 诊断与治疗,首都医科大学附属北京地坛医院综合科 段雪飞个人网站 ,大 纲,药物性肝损伤概述 药物性肝损伤的诊断标准及评分系统 抗结核药物导致的肝损伤 药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介,药物性肝损伤的定义,药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指应用治疗剂量的药物时，机体受药物或其代谢产物产生的毒性作用，或发生过敏反应所引起的肝损害。DILI的表现形式：已知任何类型的急慢性肝疾病，90 急性肝损伤310 慢性肝损伤、肝衰竭,肝细胞损伤型：表现为ALT升高超过2倍正常值上限或R5胆汁淤积型：表现为ALP升高超过2倍正常值上限或R2。 混合

2、型：表现为ALT升高超过2倍正常值上限，和ALP升高超过2倍正常值上限，和2R5。R：ALT峰值/正常上限与ALP峰值/正常上限的比值,急性DILI的临床分型,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%-15%，暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，病死率达50%以上。日本：1964年1973年，DILI发生率增加10倍。法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。,流行病学,1Lewis JH. Drug-induced liver disease.The Medical Clin

3、ics of North America,2000,84(5):1275-311. 2陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第二版,上海科技出版社,2009,4-5. 3陈成伟.重视药物性肝病J.现代消化及介入诊疗,2007,12卷(增刊):1-3.,北京某医院药物性肝炎收治情况,姚海,马军伟,李冰,董培玲,丁惠国.药物性肝病与急性乙型肝炎临床对比分析,贵阳医学院学报,2008,33（2）：169-172.,北京某医院,DILI发病率呈逐年上升的趋势,1100种化药存在肝损害的可能性 90%的药肝病例报告来自中药/保健品 生态环境恶化 艾滋病、结核病高发,急性药物性肝损害临床监测的共识意见（草案）,占

4、黄疸住院病人的2% 占暴发性肝功能衰竭的10-20% 占慢性肝炎的25-65%，多见于老年人,药物,进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）,代谢激活（I相反应）,活性中间体,CYP450,遗传因素,细胞坏死 环境因素,脂质过氧化,共价结合 蛋白质,膜功能损害,酶功能损害,灭活解毒（II相反应）,谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶,稳定代谢产物,获得抗原性,基因突变,变态反应,癌变，致畸,从肾脏，皮肤，乳汁排出体外,非免疫机制,免疫机制,细胞坏死凋亡,重症肝炎,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损伤,特发性肝损伤,药物引起肝损伤机制,两种药物性肝损伤的特征比较,大 纲,药物性肝损伤概述

5、药物性肝损伤的诊断标准及评分系统 抗结核药物导致的肝损伤 药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介,药物性肝损伤诊断流程,药物性肝损伤诊断面临的困难,发病时间差异大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准,药物性肝损伤诊断沿革,RUCAM评分系统：20世纪90年代早期，Danan和Benichou等在国际共识会议上提出，不受年龄、性别和种族因素影响，具有较高的可靠性、可重复性以及特异性，被广泛沿用至今，但计算较为繁琐。Maria评分系统：1997年，Maria提出，简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停

6、药后演变为慢性和死亡者嫌不足。2004DDWJapan药物性肝炎诊断评分：2004年美国消化疾病周(Digestive Disease Week，DDW)会议上，由日本肝病学者提出，增加了药物淋巴细胞刺激试验，但目前尚缺乏大样本量的临床数据的证实。急性药物性肝损伤诊治建议(草案)：2007年，消化病学分会肝胆疾病协作组提出。,RUCAM评分系统（一）,RUCAM评分系统（二）,RUCAM评分系统（三）,结果判定： 0或8分：高度可能(high probable),Maria and Victorino 评分标准（一）,Maria and Victorino 评分标准（二）,Maria and

7、Victorino 评分标准（三）,*：停药后仍在体内存在较长时间的药物如胺碘酮除外； ：正常降低至正常值上限(ULN)的两倍以下(50(高度提示)，或30 d内下降50%(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降50。必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的+ +，或前3项中有2项符合，加上第项均可确诊为药物性肝损伤。,急性药物性肝损伤诊治建议(草案),排除标准不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝

8、损伤30 d(除慢代谢药物外)。停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降50。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第项，且具备第、项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性可临床排除药物性肝损伤。,急性药物性肝损伤诊治建议(草案),疑似病例用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；用药与发生肝损伤的时序关系评价：没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共识意

9、见的RUCAM评分系统进行量化评估。,大 纲,药物性肝损伤概述 药物性肝损伤的诊断标准及评分系统 抗结核药物导致的肝损伤 药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介,抗结核药物引起的肝损伤,结核病疫情依然十分严重！ 抗结核药物可以导致一过性肝损害，也可以表现为肝衰竭 抗结核药肝损害是可防、可治的； 保肝药种类很多，合理选择很有必要 跨学科交流同样具有重要意义,抗结核药的肝损害非常严重,不同国家、不同作者报告的发生率相差很大，低者3%,高者达36%。 欧美人种对抗结核药物的耐受程度明显高于亚洲国家/地区；,Refs： 1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs a

10、nd hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707. 2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.,药物性肝损伤230例临床分析,对2005年10月至2011年5月期间在北京地坛医院住院的230例急性药物性肝损伤患者的临床资料进行回顾性分析。（采用RUCAM量化评分系统）一般情况：男

11、性99例（43%）,女性131例（57%）,年龄19-84岁，平均年龄（51.816.8）岁。引起肝损伤的药物种类：最多见的为中草药汤剂及中成药、抗结核药和其他抗细菌药。94.7%患者预后良好，有4例病情加重自动出院，8例死亡。临床分型：肝细胞损伤型185例（80.4%），胆汁淤积型27例（11.7%），混合型18例（7.8%）。,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),导致急性药物性肝损伤的药物（一）,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),导致急性药物性肝损伤的药物（二）,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),230例患者

12、的预后,230例患者的预后预后良好：94.7%，包括治愈96例，好转122例预后不良：5.3%，共12例，包括加重后自动出院4例，死亡8例。自动出院者中3例随访得知已死亡。预后不良病因分析12例中，11例符合肝衰竭标准。其中抗结核药物4例（均符合肝衰竭标准）、化疗药3例、治疗关节炎中成药2例、其它3例。本研究提示：抗结核药引起的肝损害发生率仅次于中草药，且可引起肝衰竭导致死亡。,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),肝病 合并各种肝病患者，DILI的发生率均明显增加 合并慢性HBV感染者DILI发生率增加最明显（HBV者35.61%VS非HBV者17.02%）,李春香.

13、中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312. 陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北华大学学报.2005，6：425.,DILI的易发人群和因素(一),DILI的易发人群和因素(二),老年人：年龄愈大发生率愈高 2090例肺结核患者抗结核治疗，发生DILI 487例，发生率23.3，高龄组肝损害发生率为28.7营养不良 营养不良组DILI发生率38.5，而总的 DILI发生率为23.3,Fernandez-Villat,等.国际结核病与肺部疾病杂志中文版,2004,7:28-34. 刘琨，

14、等.中国防痨杂志,2006,28(6):351-358. 李春香.中国医师杂志，2002，4(5)：538.,DILI的易发人群和因素(三),嗜酒 酒精性肝病，药物代谢能力下降 酒精损害药物代谢酶结核病的病情 血行播散性肺结核更易发生DILI 肝结核易发DILI,郭虹.北华大学学报.2005，6：425.,预防DILI的策略(一),严格遵循抗结核药物治疗原则早期、联用、适量、规律、全程；减少复治、耐药等患者，避免因长期、大量使用抗结核药物诱发肝损伤,年龄、性别、体重、发育营养状况，饮酒史基础疾病 免疫功能异常的疾病 免疫功能过强（过敏性疾病史） 免疫功能低下（糖尿病） 合并HIV感染 合并HC

15、V感染 合并HBV感染避免或减少任何可能加重或诱导DILI的治疗措施,预防DILI的策略(二),全面评估全身情况，尤其是肝脏功能,合并慢性HBV/HCV感染者应注意,抗结核治疗过程中需要注意的问题 尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物 严格把握抗结核药物的使用剂量 严格把握抗结核药物的使用种类 严密监测肝脏功能和病毒复制情况 酌情给予抗病毒治疗 必须进行预防性保肝治疗 及时和准确处理合并的DILI,依据HBV DNA、HBeAg、HCV RNA及肝功能水平判断 1. 肝功能异常且病毒复制活跃，应先抗病毒；待病毒得到抑制、肝功能复常后，再抗结核治疗，同时继续抗病毒治疗； 2. 病毒复制活跃，但肝功能正常，建议肝活检酌情抗病毒； 3. 病毒未复制，肝功能正常，先抗结核治疗，治疗期间监测肝功能和HBV DNA、HCV RNA，同时给予保肝治疗；,1陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,13(6):741-743. 2许继涛,等. 中国热带医学,2011,11(6):752-757. 3王永清,等.实用医药杂志,2006,23(12):1452-1453. 4北京地坛医院主任医师，蔡皓东.乙肝并发肺结核如何使用抗病毒药.,