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1、,rTMS技术及其临床应用实践川北医学院附属医院神经内科川北医学院神经疾病研究所王 晓 明,内容提要, rTMS技术简介 rTMS临床应用 rTMS安全性,经颅磁刺激技术 （Transcranial magnetic stimulation,TMS）,TMS由Barker等1985年首先创立，作为一种无痛、无损伤的皮层刺激方法及其具有操作简便、安全可靠等优点很快得以临床应用。,TMS技术-历史发展,1980年Merton和Morton首次采用电刺激器，经头皮刺激正常人大脑皮层运动区，在对侧肢体相应肌肉记录到CMAPs。 1982年Polson和Freeston用短时限单脉冲瞬间磁场刺激周围神经
2、在相应肌肉记录到CMAPs。 1985年Barker改进了磁刺激器首次行TMS正常人大脑皮层运动区并在相应肌肉上记录到CMAPs。 汤氏1988年做出初步正常值及临床研究。,TMS技术- 基本原理,TMSMEP指脉冲磁场在皮层中间神经元产生感应电流，作用于脊髓前角运动神经元产生EPSP，冲动沿轴突下行至支配的相应肌肉，使其出现收缩动作，并通过肌电图仪记录到CMAPS。,TMS技术- 基本原理,TMS技术- 基本原理,rTMS技术简介,TMS 0.11.0HzrTMS 100HzrTMS刺激器：首台于1992年问世，目前临床应用Magstim（英国）、Medtronic Dantec Neuro
3、Muscular（丹麦） 、 Neuronetics（巴勒斯坦） 、MAGMore（德国） 、Mcube（韩国）及以色列等公司制造磁刺激器。rTMS 具有诊断、治疗价值及生物学效应。,rTMS的基本原理,rTMS与TMS的相同点：脉冲磁场作用于脑组织，利用磁场脉冲诱发出一定强度的感应电流，使神经细胞去极化，产生诱发电位。 rTMS与TMS不同点：（1）在神经元不应期也能够进行刺激。（2）不同频率刺激可能对皮层代谢及脑血流有不同影响等。,磁刺激的优点,可无衰减地穿透头皮及颅骨等结构，受试者无明显的疼痛和不适；磁刺激无需与身体直接接触，不受刺激部位局部皮肤状态和电阻的影响；线圈操作方便省时；刺激伪
4、差小，基线平稳。,经颅磁刺激技术在癫痫方面的应用,TMS用于癫痫机制的探讨,电生理机制,GTCS运动阈值（MT）明显升高、皮质内易化(ICF)明显降低； 部分性EP患者病灶侧大脑半球运动区皮质层静息期（CSP）较对侧明显缩短 ； 静息运动阈值（rMT）和皮质内抑制(ICI) 明显降低，且rMT越低，痫性发作就越频繁； EP患者确实存在脑皮质兴奋性与抑制性失衡，而rTMS则可以通过加强抑制功能来纠正这种失衡，发挥抗痫效应。Inghilleri M, et al. Electroencephalogr Clinic Neurophysiol,1998,109 Delvaux V，et al. Ne
5、urology Neurosurgery Psychiatry，2001,71 (6) Kotova OV， et al. Neurosci Behav physiol，2007，37,神经递质机制,rTMS预处理EP大鼠海马CA1区GAD65表达明显增高，NMDAR1表达明显降低； 高频rTMS刺激大鼠前额皮质后发现Glu显著增高； 健康受试者左背侧前额皮质区行高频rTMS，结果发现从刺激点附近脑区到远隔脑区如右背侧前额、左前扣带回等皮质Glu水平均有明显增高。 提示不同频率rTMS对脑内兴奋性和抑制性氨基酸类神经递质或受体水平有一定的调节作用，可能是低频 rTMS抗痫机制之一。张军强，王晓
6、明，等. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2008，15(6)Michael N, et al. Europe Journal Neuroscience, 2003, 17(11) Zangen A et al. Neuroreport.2002,13(18),脑保护机制,适量的低频rTMS能抑制颞叶EP大鼠的细胞凋亡，减轻细胞凋亡所致的神经元坏死，减少神经元的“丢失”； TLE大鼠经rTMS作用后，其责任病灶海马区胶质细胞增生明显减缓 ； rTMS可使大鼠海马细胞SAPP（一种分泌性淀粉样前体蛋白，具有保护神经元、促进细胞存活以及刺激神经元轴突生长的作用 ）的浓度明显增加； 低频rTMS能够通
7、过上调Kv1.2mRNA表达阻断Kv1.2，从RNA和蛋白水平抑制A25-35对小胶质细胞的活化。提示rTMS有助于缓解EP，尤其是TLE所致的海马区病理性损伤，具有神经保护作用。Sha ke，Xiaoming Wang ，et al. Neural Regeneration Research,2010,5(12) 张丽华 ，王晓明等.中华神经科杂志 ，2011,44 （增刊）Post A, et al. European Journal of Neuroscience, 1999, 11,离子通道机制,rTMS能改变钙、钠离子的流动速度和离子分布从而影响生物膜的通透性 高频rTMS对钠离子和
8、钙离子通道具有抑制作用。Theodore WH. Epilepsy Currents, 2003，3(6) Inghilleri M， et al. Clin Neurophysiol. 2004，115 Inghilleri M， et al. Exp Brain Res.154,AEDs对TMS相关参数的影响,主要影响离子通道的抗癫痫药物最易影响MT；而GABA能药物则主要影响SP，还有SICI和ICF。因此，不同的参数对于我们研究抗癫痫药物在脑内的作用机制有一定帮助。另外，药物血清浓度与TMS参数的相关研究提示，在研究抗癫痫药物的临床药理作用时，TMS技术可以作为监测大脑皮质兴奋性的辅助
9、工具。Ziemann U.TMS and drugs.ClinicalNeurophysiology,2004,115(8),TMS在AEDs研究中的应用展望,TMS参数可以帮助我们研究一些AEDs未知的作用机制，在不同受试者中，sTMS、pTMS刺激参数有较大差异，但在个体内纵向差异较小，因此，在同一受试者身上重复测定TMS参数，是研究AEDs诱发皮质兴奋性变化的敏感方法。阈强度的变化随AEDs的剂量而改变，或与AEDs的血浆浓度水平呈正相关，提示观察EP患者TMS阈强度的变化如同血药浓度检测和脑电图(EEG)描记一样，可作为指导EP合理用药的一种手段。根据药物血清浓度与部分TMS参数的相关
10、性，研究AEDs的临床药理作用时，TMS技术可以作为监测大脑皮质兴奋性的辅助手段，应用于新药开发评估。,rTMS用于癫痫患者语言中枢定位,Pascual-leone对6例难治性EP患者的左半球行25HZ、持续时间为10秒的rTMS，发现对患者的语言有明显的抑制，提示rTMS可能有定位语言中枢的作用。Pascual-Leone A， Neurology, 1991, 41,rTMS抗痫的临床与实验研究,1999年Tergau等率先将rTMS用于治疗EP患者，给予9例颞叶EP患者的颅顶0.33 Hz，500次/串、2串/天，连续5天的rTMS治疗，发现其中2例外侧颞叶EP患者无效，7例患者痫性发作
11、频率由基线状态10.36.6/week降至5.86.4/week，68week后再恢复到基线状态。 Tergan F，et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improves intractable epilepsy. Lancet, 1999,353,Table 1. Impact of rTMS on epilepsy(Case report study),Table 2. Impact of rTMS on epilepsy(Open-label study),Table 3. Impact of
12、 rTMS on epilepsy (Double-blinded and sham-controlled study),Table 4. Brain stimulation parameters(1),Table 4. Brain stimulation parameters(2),rTMS抗痫作用的临床研究,rTMS抗痫作用的临床研究,rTMS抗痫作用的临床研究,rTMS抗痫作用的临床研究,rTMS抗痫作用的实验研究,rTMS抗痫作用的实验研究,rTMS抗痫作用的临床研究,适应证：目前主要应用于局灶性EP； 刺激参数：刺激频率0.31HZ，刺激强度70120%MT，203000次/串，15
13、串/天，刺激时间单次刺激3个月； 刺激位点：颅顶、致癫灶、颞区和运动皮质畸形处等。,rTMS抗痫作用的临床研究,抗痫机制 ：可能与调节皮质兴奋和抑制功能（产生类似LTD的作用并具有累积效应）、调节兴奋性与抑制性神经递质、降低脑组织代谢率、以及降低癫痫灶区域血流灌注、改变离子通道结构和功能等有关。 并发症和不良反应 ：头痛、失眠、诱发EP、脑血管意外、EEG记录处皮肤灼伤、短暂听力变化等。,rTMS在神经康复中的应用,rTMS在神经康复中的应用,中风后康复运动功能、空间忽略、失语、认知、卒中后抑郁康复等 脑、脊髓及周围神经损伤康复脑外伤后认知与记忆、脑外伤后情感障碍等，脊髓损伤（运动功能、呼吸功
14、能、排尿功能、直肠功能、胃排空能力、肌痉挛）及周围神经损伤康复等 慢性神经病理性疼痛中的应用 运动相关障碍疾病中的应用,rTMS治疗脑梗死失语的临床研究川北医学院附属医院 王晓明 陈芳,研究背景,急性脑卒中后失语的发病率达38。多年来，失语的治疗以药物、语言康复等为主要手段，但疗效不佳或难以肯定。近年来，临床研究结果显示rTMS在治疗失语方面显示了巨大的潜力(Naeser MA,Neurocase,2005),研究目的,探讨rTMS对脑梗死失语的治疗作用探讨rTMS治疗脑梗死失语的可能机制评估rTMS治疗脑梗死失语的安全性,实验对象,选自2009年11月至2011年1月川北医学院附属医院医院神
15、经内科住院的急性脑梗死运动性失语患者。,实验对象,纳入标准和排除标准,纳入标准：临床符合1995年第四届全国脑血管疾病会议制定的各类脑血管疾病诊断要点标准；首次发病,且为左半球脑梗死,单侧半球病灶；运动性失语；发病前语言功能无异常；病程小于7天；头颅CT或MRI扫描证实为脑梗死,且两组患者脑梗死容积无显著差异(p0.05)；均为右利手（经标准化测量）;神智清楚，合作，定向力完整，无明显记忆障碍和智能障碍；患者及家属签署知情同意书。排除标准：后循环缺血性障碍；短暂性脑缺血发作；出血倾向或脑出血：合并有癫痫、严重心、肝、肾功能障碍或其他严重躯体疾病；意识不清不能配合检查和治疗者；既往有精神异常史；
16、体内有金属异物或有其它植入体内电子装置。,低频rTMS组,高频rTMS组,对照组,常规药物治疗+语言康复治疗,常规药物治疗+语言康复治疗,10HZ,rTMS, 80%MEP, 刺激部位 为左侧Broca区,1HZ,rTMS, 80%MEP, 刺激部位 为右侧Broca区,每序列50次脉冲，每天10个序列， 序列间隔120秒，连续治疗10天。,实验方法（1）,实验方法（2）,治疗前 疗程后2周,各8例,各12例,治疗前 疗程后2周、 2月和6月,SPECTMRS,汉语失语检查表 （ABC）脑电非线性分析,低频rTMS组高频rTMS组对照组,统计分析,所有数据采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料检测指标以(xS)表示，各组ABC评分值、摄取比值、MRS各代谢物值及脑电非线性参数值在不同时间点前后及两组之间同时比较采用两因素重复测量资料的方差分析（先作Mauchly球性检验，若总体协方差阵不具有球性需对检验统计量F分子和分母的自由度作调整），各组这些值在不同时间点单独比较采用单因素方差分析（数据方差齐性并符合正态分布），P0.05为差异具有统计学意义。,
