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1、哮喘的合理用药, 糖皮质激素、茶碱、抗生素、退热镇痛剂、镇静剂在哮喘时的误区 2014.10.9 苏州 盛锦云,病例介绍： 问题： 抗生素的应用（包括退热镇痛剂）糖皮质激素茶碱镇静剂 GINA2014：1.无明确细菌感染的喘息不用抗生素2.5岁者不用LABA3.P35原文：儿童不用茶碱（静脉）4.糖皮质激素是治疗哮喘的基石：吸入疗法是治疗哮喘的首 选方案,内容,1.病例介绍及分析 2.抗生素的应用：毛支、病毒诱发喘息、喘支、喘肺、哮喘发病机制：直接损伤间接损伤此炎非那炎早期不合理应用的后果 3. 皮质激素：全身糖皮质激素与局部糖皮质激素的异同，此炎非那炎全身应用与局部应用的不同GINA2014
2、年的主张茶碱在治疗,内容,4.茶碱在治疗哮喘中的地位：历史地位：经典解痉剂现时地位：抗炎症反应的主要地位原因：安全窗、效果 5.退热剂的应用（见抗生素章节） 6.镇静剂的禁用,退热镇痛剂（见抗生素章节） 镇痛剂的禁用,病例： 朱某某 男 5岁 咳嗽5天，喘3天，加重半天。两岁起反复咳喘至今已无数次。感冒后即咳，随后喘，每年5-6次。反复静滴抗菌素、激素3-7天。能缓解，每年换季加重。 端坐呼吸18次/分钟，呼气延长。心率100次/分钟，双肺满布喘鸣音及湿罗音，无青紫。心腹（-）。 WBC:7.8X109/L,N 45.2% L:46.4% E:8.4% CRP0.5mg/L 诊断：哮喘急性发作
3、合并肺炎。,处理： 5%GS500ml+头孢克洛750mg+地塞米松5mg, 静点qdx2d。 5%GS100ml+氨茶碱200mg 静点 沙丁胺醇300mg吸入 强的松5mgX20 2片 bid x3d 博利康尼 2.5mgx10片 tid,儿童支气管哮喘治疗中 用药方面的几点误区,苏州大学附属儿童医院 盛锦云 2014.07.05,婴幼儿喘息的病因,Lisa NW. The diagnosis of wheezing in children.Am Fam Physican,2008,8(77):1109-1114,AB-病因以病毒为主：合胞病毒 人偏肺病毒 鼻病毒 付流感病毒（） 流感病毒
4、（甲乙） 肠道病毒 其次为支原体、衣原体,白三烯在气道炎症中扮演重要角色,嗜酸细胞聚集,气道壁肿胀,支气管收缩,粘液分泌增加,13,哮喘的本质-此“炎”非那“炎”,Inflammation 非特异性变态反应炎症 嗜酸性细胞浸润为主吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗,Infection 特异性炎症： 红，肿，痛，热 中性粒细胞浸润为主抗生素抗感染治疗为主,抗炎症反应药物,糖皮质激素 抗白三烯受体阻滞剂顺尔宁 抗粘附因子阻滞剂开瑞坦 肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠 抗IgE抗体 抗IL5抗体,不合理应用抗菌素的后果,Acetaminophen and /or antibiotic use in early l
5、ife and the development of childhood allergic diseases-jiu-yao wang . International Journal of Epdiemiology 2013;42:1087-1099,胆碱能神经亢进是哮喘急性发作时 平滑肌收缩，气道痉挛的机制之一,粘液分泌过多,嗜酸性细胞,肥大细胞,抗原,Th2 细胞,血管扩张 新血管形成,血浆渗出 水肿形成,中性粒细胞,粘 液 栓,巨噬细胞/ 树突状细胞,平滑肌收缩 肥大 / 增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,Barnes PJ.Nat Rev Drug Dis
6、cov 2004;3:831-44.,气道高反应的根据,动物实验依据实际病例的依据,气道高反应 喘息性疾病反复发作的关键,RSV感染引起气道高反应性持续至少21天,南京医科大学学报. 2002;22(5):379-381, 400,研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力,RSV感染豚鼠肺组织M受体数量显著增加,两组相比 * P0.01,RSV感染引起气道高反应性持续至少21天,南京医科大学学报. 2002;22(5):379-381, 400,
7、*,*,*,*,*,研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力,RSV感染豚鼠肺组织M受体亲和力显著升高,两组相比 * P0.01 *P0.05,病例分享：肺功能检查,病例分享：肺功能检查,抗生素的应用：1. 病毒诱发喘息（毛支、喘支、喘肺、哮喘）发病机理：直接损伤间接损伤2.此炎非那炎3.肺部闻啰音肺炎要用抗生素4.早期不合理应用的后果,动物实验及临床病例均证实 毛细气管炎气道高反应性 持续存在至少21天,糖皮质激素：1.糖皮质激素与局部糖皮质激
8、素的异同2.此炎非那炎3.不同给药途径的不同结果4.GINA2014的主张（足量吸入能替代/部分替代全身）,27,此“皮”非那“皮”,吸入糖皮质激素 BDP：二丙酸倍氯米松 BUD：布地奈德 FP： 丙酸氟替卡松 全身皮质激素 地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松； 甲基强的松龙；,常用三种吸入型糖皮质激素化学结构 (1),二丙酸倍氯米松 Beclomethasone dipropionate,糖皮质激素,H CI,H H,布地奈德 Budesonide,X Y,D CH2OCOC2H5 C=O,OCOC2H5,Me,CH2OH C=O,O,O,C,H,C3H7,常用三种吸入型糖皮质激素化学
9、结构 (2),氟替卡松 X YFluticasone F F propionate,SCH2F C=O,OCOC2H5,Me,吸入糖皮质激素的特点,受体结合力,药名,大鼠组织,人肺组织,周身用,氢化可的松,0.04,强的松龙,0.5,地塞米松,1,1,吸入用,二丙酸倍氯米松,2.3,0.4,丙酸倍氯米松,15.3,13.5,布地奈德,7.8,9.4,氟替卡松,18,18,人皮肤变白作用,0.13, 0.1,1,600,450,980,1200,31,吸入型糖皮质激素,Pedersen 52(39): 134,期望效果,副作用,效应,剂 量,利：弊比值,吸入激素的疗效与副作用剂量效应曲线,糖皮质
10、激素作用的非基因（非经典）途径,吸入糖皮质激素非基因血管效应机理 非经典途径的机理之一,1、Wanner A, Horvath G, Brieva JL,et al.Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):235-8. 2、Mendes ES,Pereira A,Danta I,Duncan RC,et al.Eur Respir J. 2003 Jun;21(6):989-93.,非基因血管效应机理：吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合，抑制气道血管平滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白，提高与-肾上腺素受体结合的去甲肾上腺素浓度，导致气道血管平滑肌收缩，从而减少气道血流,毛细
11、血管壁通透性增加 大量炎症介质释放,毛细血管平滑肌收缩 血管壁通透性恢复,炎症介质,Engel T, et al (1991),55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,布地奈德 1600 g,安慰剂,Time (hours),p=0.001 for area under the curve,FEV1 (% predicted normal),单剂量布地奈德迅速改善 FEV1,Nebulized vs IV Salbutamol,Life-threatening hypercapnic Acute Asthma,200,150,100,0,1h,PEF,50,40,
12、0,1h,PaCO2,15,10,1h,0,50,*,*,5,*,Neb Group,IV Group,Neb 5mg2 IV 0.05mg over 1h,*p0.06 *p0.001,AJRCCM 1994 Salmerou,Clinical Index,*,n=47,GINA：治疗哮喘的方法以吸入为主 为什么？快、好、省、副作用小,治疗哮喘最好的方法是吸入,解痉止喘,消炎,37,婴幼儿病毒感染后喘息的规范治疗,吸入激素,持续喘息,3 月,6 月,12 月,间歇喘息,孟鲁司特,Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,毛细
13、支气管炎患儿气道高反应性持续存在,气道高反应性持续存在可能导致再次发作,茶碱：1.在治疗哮喘中的地位演变解痉抗炎2.GINA2014中的指征：抗炎5mg/日缓释茶碱3.原因：安全窗、效果4.实用实例,Chapter3.Treating asthma to control symptoms and minimize risk,Page35:Theophylline should not be used in children.,43,儿童成人茶碱半衰期清除率,1/2 CL/Kg/h成人 6.583.16(3.4-9.6) 0.0540.019儿童 4.31.13(3.25-5.4) 0.0930
14、.023,44,茶 茶 +酮 p,1/2 5.022.12 4.112.24 0.01CL/Kg/h 0.0570.019 0.070.023 0.05,45,氨(茶碱) 氨(茶碱)+红,1/2 4.31.13 6.021.27CL/Kg/h 0.0930.023 0.0740.019,血清茶碱浓度与疗效、毒性的关系,男 12岁 48kg 150cm 哮喘未控制急性加重来院急诊，以往治疗依从性差、不规范 R. 18 呼气长, P. 100次/分N.380 P.120 pre 22%,首先吸入BIS (1.0mg) 2ml Comb (500ug/300mg) 2.5ml静脉甲基强的松龙 80m
15、g0.9% NaCl 100ml,20分钟1次 x 2次（或3次）,静脉点滴,吸药前呼气峰流速PEF：120 （N. 380） 380-120=260 pre为22%吸药后 呼气峰流速PEF上升到180 （N. 380）380-180=200 pre为42%,25% MgSO4 10ml5% G.S. 100ml*不允许立即静脉点滴氨茶碱,静脉点滴,氨茶碱,负荷剂量： 4-6mg/kg 缓慢静脉注射 维持剂量：以每小时0.5-0.8mg/kg的速率静滴 有效、安全的血药浓度范围：6-15mg/L注意事项： 1.老人、幼儿、心、肝、肾功能障碍以及甲亢病人慎用 2.甲氰咪胍、大环内脂类和氟喹诺酮类药物等对其清除率的 影响 3.茶碱与糖皮质激素合用有协同作用，但茶碱与2受体激动剂联用时可能增加心律失常和对心肌的损害,
