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1、,抗高血压药物研究进展,第二组,高血压是如何产生的,血压是指血液在血管内流动时对心肌血管壁和平滑肌细胞膜产生的侧压力。 绝大部分高血压患者（90%以上）没有特定的病因，多是随着年龄增加，血管壁弹性减弱，阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它像一扇大门一样控制钙离子的出入，细胞内钙离子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。,一、钙离子拮抗剂,主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物，常用于用于高血压病、冠心病和心律失常的治疗。 钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙
2、离子通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。另外，有些钙离子拮抗剂如氨氯地平（络活喜），地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉，用于治疗心绞痛。,L 型钙通道阻滞剂可分为三代,维拉帕米、硝苯地平及地尔硫等。为一线心血管药，其疗效稳定，不良反应少，但其选择性差，半衰期均较短。,非洛地平、尼莫地平、尼群地平及尼卡地平等。具有高度的血管选择性，性质稳定，疗效确切。,氨氯地平及拉西地平等。物除了具有高度血管选择性外，还具有半衰期长、作用持久的特点。,钙离子拮抗剂分类,硝苯地平 Nifedipine第一个用于临床的二氢吡啶类钙拮抗剂。由于其能1.选择性抑制心肌细胞膜的
3、钙内流，阻断心肌细胞兴奋- 收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。2.抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。所以具有强烈的血管扩张作用，对冠脉痉挛所致的变异性心绞痛有较好的疗效，对重症高血压的疗效好，但无抗心律失常作用。经肝脏代谢，代谢物均无活性。,常见的不良反应：头晕及头痛，其次有发热感，面朝红，足部水肿及液体潴留等，这些实际上是广泛性的血管扩张影响。不良反应一般在用药后1.2周出现，以后逐渐消退，一般副作用发生后不需停药。动物实验有潜在的致畸胎影响，因此育龄妇女在服药阶段宜避孕。另
4、外，少数报道硝苯地平可引起肝炎、高血糖，因体外试验它可抑制大鼠胰腺 的细胞分泌，此外，硝苯地平应避免用于主动脉狭窄和左室摄血障碍的病人。,钙离子拮抗剂分类,维拉帕米 Verapamil对心肌、窦房结和房室结钙离子通道的阻滞稍强于血管，有抗心绞痛和抗心律失常作用，也能明显扩张外周小动脉血管降低血管阻力，对其他非平滑肌也有一定的松弛作用。口服吸收完全，但存在首过效应，生物利用度低（约20）。,其副作用多与剂量有关，常发生于剂量调整不当时。心血管：心动过缓（50次/分以下），低血压；下肢水肿。神经：头晕或眩晕，偶可致肢冷痛、麻木及烧灼感。过敏反应：偶可发生恶心、轻度头痛及关节痛、皮肤瘙痒及荨麻疹。内
5、分泌：偶可致血催乳激素浓度增高或溢乳。,钙离子拮抗剂分类,地尔硫卓 Diltiazem药理作用与微辣帕米类似，能够降低外周血管阻力，降低血压,扩张冠脉血管，对其他平滑肌也有一定松弛作用，还可以用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用，降压作用平稳、缓和。不良反应有发生率低，主要为心动过缓、传导阻滞、低血压、头痛和头晕等。,二、肾素-血管紧张素系统抑制药,血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）血管紧张素受体阻断药（AT1受体阻断药）,血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,ACEI类药物现已列为首选的抗高血压药物之一，拥有最广泛的降压治疗优选适应症，可用于各种类型的高血压，不仅有
6、效地降低了收缩压和舒张压，还能降低血肌酐和蛋白尿的排量，提高治疗肾脏疾病的药物疗效，而且血管紧张素转化酶抑制药在降压过程中不会影响患者体内的代谢，不会改变患者体内的血胆固醇及血脂，可与利尿剂及钙离子拮抗剂合用，是临床理想的降压药物。卡托普利是第一个口服有效的非肽类ACEI，此外还有依那普利、福辛普利、赖诺普利、苯那普利、雷米普利等，此类药物最突出的副作用除咳嗽外，还具有致畸性，因此妊高症或患有慢性高血压的孕妇禁用。,血管紧张素受体阻断药,治疗轻中度高血压病的疗效比较显著，第8周可达最大作用，不良反应稍低于ACEI，还能改善高血压患者体内的血糖和血脂代谢，保护患者体内遭受损害的靶器官，作为糖尿病
7、高血压的起始用药。坎地沙坦是目前血管紧张素受体阻滞剂类降压药物中效果比较显著的药物。,三、利尿降压药,利尿降压药主要通过减少钠和体液潴留，降低血容量而使血压下降，最主要的是噻嗪类，有氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。而噻嗪类利尿剂仍为目前使用最广泛的降压药物。1）排钠利尿，造成体内钠、水负平衡， 血容量减少，心输出量减少，降低血压。 2）动脉平滑肌细胞内低钠，Na+-Ca2+交换，细胞内钙含量减少3）血容量轻度降低。4）血管平滑肌上的受体、血管紧张素受体， 对NA、血管紧张素等的敏感性降低。5）诱导血管壁产生扩血管物质，如 激肽、前列腺素。,乏力，尿量增多，痛风患者禁用。保钾利钠药可引起高血钾，肾功
8、能不全者禁用。对合并有氮质血症或尿毒症的患者可选用高效利尿药呋塞米。,四、受体阻断药,是一类能选择地与 受体结合，从而拮抗 受体效应的药物。根据其对1 和2 受体选择性的不同，可将其分为非选择性1、2 受体阻滞药和1 受体阻滞药两类。按照有无内在拟交感活性，可将其分为有内在拟交感活性和无内在拟交感活性药物两类。,体位性低血压、支气管痉挛、加重外周循环性疾病、心动过缓，传导阻滞、心力衰竭加重、抑郁、乏力、阳痿、急性左心衰患者禁用。,五、开发的新型降压药物,1. 1.盐皮质激素受体拮抗剂-依普利酮,依普利酮特别适用于低肾素和盐敏感型高血压，包括难治性高血压，其降压作用呈剂量依赖性。对于1-2级高血
9、压患者，依普利酮和依那普利的降压效果相似；对于老年收缩期高血压患者，依普利酮和氨氯地平降低收缩压和脉压效果相当，但氨氯地平降低舒张压更明显。,主要副作用是性激素相关作用和高血钾，但相比于其他药物，其男性乳房发育、女性月经紊乱等性激素相关副作用却减低了几倍。,2. 醛固酮合酶抑制剂-LCI699,醛固酮受体阻滞剂治疗可反射性诱导血浆肾素和醛固酮水平增高，可能限制醛固酮受体阻滞剂的疗效和刺激醛固酮的非盐皮质激素受体外的作用，因而会部分削弱该治疗的有益作用。LCI699是第一个有效的、可口服的醛固酮合酶抑制剂，可快速被吸收，有很好的耐受性。,3. 肾素抑制剂-阿利克林,主要针对轻中度高血压患者，目前
10、并无充足证据证明该类药物治疗效果优于其它类抗高血压药物。目前，直接肾素抑制剂（DRI）正在临床研究中，阿利克林是目前惟一获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可口服的直接肾素抑制剂，临床试验显示，阿利克林单药使用或与其他抗高血压药物联合使用均可有效降低血压，并且具有良好的安全性和耐受性，具有与其他一线抗高血压药物相似或更好的降压作用。临床研究表明：其降压疗效明显优于雷米普利和噻嗪类利尿剂，对于严重高血压患者，其降压疗效与赖诺普利相当，联用其他类型抗高血压药物时降压作用更强，对特殊高血压人群同样有效，并且具有很好的耐受性。,阿利克林的副作用主要包括血管性水肿、肾功能不全、高血钾、干咳、头痛、上
11、呼吸道感染、支气管炎和腹泻，还可导致QT间期延长。最新观点认为：降压与血管和脏器的保护同存，应用调脂类药物、增强胰岛素敏感性药物及抗氧化剂来提高高血压药物治疗的长期疗效和防治并发症。,Thank You!,谢谢观赏,药理作用,1. 受体阻断作用(1) 心血管系统：能减弱或阻断儿茶酚胺对心脏作用，使心脏兴奋性和自律性降低，表现为心率减慢，收缩力减弱，心输出量减少。(2) 支气管平滑肌：阻断2受体，支气管平滑肌收缩，使呼吸道阻力增加。但这种作用较弱，对正常人影响较小。(3) 其他：抑制糖原和脂肪分解，抑制肾素的释放。 2. 内在拟交感活性有些受体阻断药除能阻断受体外，还对受体有一定激动作用，称内在拟交感活性。 3. 膜稳定作用是指药物抑制细胞膜对离子的通透性，降低细胞膜的电活动。,
