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1、时辰药理学与临床合理用药 Chronopharmacology and clinical rational administration,主讲人： 李 静,什么是时辰药理学 时辰药理学研究内容? 怎么指导临床合理用药?,Question,一、ChP 概 念,时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)又称时间药理学?,?,药物,机体,生物节律/生物周期,研究药物和机体内源性生物节律关系的科学,?,生物节律或生物周期：机体的某些机能活动，生长繁殖，细微的形态结构的规律性变化，其疾病的发生、发展及转归。,时辰药理学的主要研究内容,时辰药动学（chronopharmacokinetic
2、s）机体的生物节律对药物体内过程的影响时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体生物节律的对药物作用的影响,药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空,节律性,机体节律性对药物吸收的影响,影响口服药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度,胃酸上午10开始分泌晚上10点高峰 饭后增加,结论:不同时间给药,吸收不同,多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚好,保持疗效：？,早上Tmax晚上Tmax 早上Cmax晚上Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上酌情加量,水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律,其它给药途径亦存在药物吸
3、收的时辰差异 如：哌替啶 6:0010:00 吸收差18:3023:00 吸收好（3.5倍） 吗啡 15:00 吸收最差，效果最弱, 21:00 吸收最好，效果最好,机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值-16:00 峰值-8:00 谷值-4:00 谷值-4:00,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量 及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高 夜间低,下午高 夜间低,白天低,夜间高,健康成人 老年人,结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,三、机体节律对药物代谢的影响,肝药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量
4、8:00时最高,14:00最低,主要经肝血流量消除的水溶性药物-血浆清除率早晨较高,大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-诱导大鼠睡眠时间最短,人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，1822:00高,aspirin 在治疗风湿类风湿性关节炎时要大剂量， 防止凝血发生时用小剂量,四、机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值,肾排泄率 昼夜节律,肾功能,(生物活动期:好),肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄生物活动期-亲水性药物
5、的肾排泄较快,反映,尿液pH值节律性对药物排泄的影响夜间或早晨尿液pH值低：碱性药物尿排泄率高白天尿pH值高：碱性药物尿排泄率低,激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物,六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药受体阻断药钙通道拮抗剂有机硝酸盐ACEI,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律峰值 早晨7 :008 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻,二、心血管系统类药物,
6、正常人血压明显的昼夜节律性,为双峰一谷型 即清晨起床后迅速上升8 10-高峰或（9-11点） 1618-高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨23时最低,1.降血压药,如: 尼群地平片 1片tid改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。,降血压药,大多数原发性高血压患者 采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。,降血压药应用方案,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。 暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强
7、应用方案早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应,2.强心苷类,3.抗心绞痛药,心绞痛发作高峰为上午612时,应用方案:上午或早上应用,心肌缺血有两个高峰主峰：上午612时-最为明显次峰：下午1824时,4.他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性-胆固醇主要在夜间合成,应用方案：晚上给药,肾排泄率具有明显昼夜节律性在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高 应用方案晨起空腹服用疗效好 如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好,不良反应小呋塞米上午10 :00 服用,利尿作用最强,三、利尿药,哮喘-夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率是白天的100倍凌晨0 :005 :00
8、 是支气管哮喘发作高峰，,四、平喘药,应用方案多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如：2受体激动药-特布他林晨8:00 为5 mg ,晚20:00 为10 mg沙酊胺醇缓释片-睡前服用16 mg ,能获好疗效。晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强。 吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度, 但晨服比晚服的不良反应大25倍 应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。,糖尿病患者的空腹血糖和尿糖-昼夜节律性早晨有一峰值(即“拂晓现象) 胰岛素的降血糖作用-昼夜节律凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子
9、-具有昼夜节律早晨有一峰值其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用 应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量,六、降血糖药,（一）胰岛素,降血糖药,（二）口服降糖药-磺酰脲类,应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂量,糖尿病患者-“拂晓现象”,T2DM患者-午餐前(11 时) 高血糖,肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,2223是第2个生长小高峰正常细胞：下午16时生长最快,最佳化疗时间：上午或晚上-疗效最好,不良反应最小,应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗,七、抗癌药物,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,如阿霉素18时-毒性最小,抗癌药物,10, 22时给药最佳,甲氨蝶
10、呤6 时-毒性最大24时-毒性最小(疗效最小),卡铂凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长, 对骨髓毒性较低,而下午14 时给药死亡率最高,肿瘤抑制率 治愈率,一日内其他时间点,抗癌药物,阿糖胞苷类 阿糖胞苷的毒性 23 :00 2 :00时毒性最大 11 :00 14 :00时最小 应用方案： 一般采用每天1次或每周1或2次给药方法 给药时间：11 :00 14 :00时,多柔比星与顺铂类 多柔比星毒性在夜间最大,而白天(尤其是上午)毒性比较小。 顺铂6 : 00 时给药尿药浓度最高，AUC 最大; 18 : 00 给药,尿药浓度最低，AUC 最小,肾脏毒性最低根据两者的时辰节律差异，二
11、药合用时的应用方案： 6 : 006 : 30时给多柔比星18 : 0018 : 30时给顺铂,抗癌药物,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应 青霉素皮试阳性反应率7 :0011 :00 最低23 :00 -最高夜间皮试发生过敏性休克可能性大应用方案：白天皮试,八、抗菌药,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素10 :00 服用血液浓度比22 :00服用高2 倍,应用方案：10 :00 服用抗菌作用最强 抗结核药属于浓度依赖型杀菌药早餐前1次服用的“冲击疗法”,抗菌药,
12、 抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等应用方案：餐后13 h(延缓胃排空) 和临睡前服用 H2受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁应用方案：早晚各1 次或临睡前1 次服用。,九、其它 （一）作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上升，22时达高峰,质子泵抑制药-奥美拉唑、兰索拉唑等早晨空腹服用,如需第2次用药，在20时加服一次 胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等需半空腹(两餐之间)服用,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-23时为高峰 应用方案一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等以临睡前服用疗效最佳,不良反应少 赛庚啶-晨7:00 给予,疗效可以维持1517 h ; 19:00 给药,疗
13、效只能维持68 h。,（二）抗组胺药,铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收,故宜在饭后3060 min胃酸分泌最活跃的 时候服用。 研究证明,铁盐在下午19 : 00 时口服比上午7 : 00 口服吸收率可增加1倍 应用方案:晚饭后半小时一次口服0. 3 g为宜。,（三）铁剂,试验证明,14 : 00滴眼药,眼睛的吸收量大,治疗 效果最好,进入血液循环的量最小,全身不良反应也相对减小。 应用方案：在控制眼压稳定时,可采用每日滴眼1 次治疗法代替以往每日滴眼2次,（四）滴眼药的给药时间,时辰药理学与最佳给药时间,宜早晨或上午应用的药物 糖皮质激素 抗高血压药 抗心绞痛 抗抑郁药 利尿药 抗肿瘤药 降糖药,宜晚上使用的药物 平喘药 他汀类降脂药 麻醉性镇痛药（吗啡） 免疫增强剂（副作用少） 铁剂 轻泻剂（8-10h见效） 催眠药 抗组胺药（赛庚啶例外）,抑郁症有暮轻晨重的特点,需空腹或饭前使用的药物 降糖药 消化系统药物 抗菌药,需饭后使用的药物 刺激性药物 如非甾体类抗炎药 餐后服用可使生物利用度增加的药物 如VitB12、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等,谢 谢！,
