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1、,HLA与药物超敏反应,HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾） HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征,HLA与药物超敏反应,HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾） 2011The New England Journal of Medicine,HLA与药物超敏反应,HLA-A*3101与卡马西平诱导的超敏反应（欧洲） 2011The New England Journal of Medicine,HLA与药物超敏反应,HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应 2012nature,HLA与药物超敏反应,HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征 2013The N
2、ew England Journal of Medicine,全基因关联分析（GWAS）,在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。 患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较，找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。,实验技术流程,单核苷酸多态性（SNPs）,由单个核苷酸A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，从而造成的不同物种间或人体内染色体基因组的多样性。例如，来自两个不同个体的DNA片段，其一个单核苷酸中的序列AAGCCTA到AAGCTTA存在差异性。这种情况下，我们称之为等
3、位基因。 单核苷酸多态性位点的分布是不均匀的；单核苷酸多态性位点在非编码区比在编码区更常见；或者一般来说，是自然选择发挥着作用，倾向于保留最利于遗传适应性的单核苷酸多态性位点。,人类白细胞抗原（HLA）,组织相容性抗原按其免疫性能可分为三类： 第一类是移植抗原，负责排斥外来的组织，存在于杀伤性T淋巴细胞中，为细胞介导的免疫反应所必需，人的I类基因编码移植抗原HLA-A，B，C； 第二类是参与免疫反应过程中细胞之间的信息传递，人的类区称为HLA-D，又可分为4个亚区，排列顺序为DR，DQ，DZDO，DP； 补体蛋白质提供了第三类MHC，基因座位于S区，其编码的蛋白 质是血清的组成成分，负责同抗原
4、抗体复合物作用以引起细胞的裂解。,HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾）,）,2018/8/31,第6号染色体,2018/8/31,东南亚地区. HLA-B15 等位基因在中国南部最普遍,卡马西平,适应症： 1癫痫发作 2.三叉神经痛和舌咽神经痛发作 3.预防或治疗躁狂-抑郁症 4.中枢性部分性尿崩症 5. 酒精癖的戒断综合征,SJS-TEN,StevensJohnson综合征（SJS）：先出现类似流行性感冒的前驱症状，包括发烧、喉咙痛、头痛，接着在皮肤出现钱币大小的环状纹（标靶病征），面积逐渐扩大，随后出现水疱。 毒性表皮坏死综合征（TEN）：典型发病开始为疼痛性局部红斑，很快
5、蔓延，在红斑上发生松弛性大泡或表皮剥离。若遇轻度触碰或牵拉可导致大面积剥离。发生大面积裸露时可伴有疲乏、寒战、肌痛和发热。病人在2472小时内发生广泛的糜烂,包括所有粘膜。此时病情极为严重，受累皮肤类似度烫伤。可因液体和电解质失衡和多脏器合并症而导致死亡。,SJS,TEN,研究背景,卡马西平，抗癫痫和促进情绪稳定的药物，在东南亚国家中是导致SJS-TEN及相关疾病主要原因。 卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著相关。 通过对HLA-B*1502病人的筛选，可以降低卡马西平导致的SJS-TEN的发生。,研究方法,从23家医院招募的4877名未服用卡马西平的患者，对其外周血进行D
6、NA测序看是否携带HLA-B*1502等位基因。对携带HLA-B*1502等位基因（7.7%）的病人，建议其不要服用卡马西平，改用其他药物替代。对不携带HLA-B*1502等位基因（92.3%）的病人建议其服用卡马西平。电话回访每周一次共两个月看是否有反应。对照组是SJS-TEN历史上估计的发生率。,研究结果,4.3%的患者发生轻微皮疹；0.1%的患者发生弥漫性皮疹。服用卡马西平的HLA-B*1502阴性患者没有一例发生SJS-TEN。相反，卡马西平诱导的SJS-TEN历史发生率（0.23）转化过来应该有十例病人发生（P0.001）。,2018/8/31,HLA-B*1502,研究结论,携带有
7、HLA-B*1502等位基因的病人的确定及对该类病人避免使用卡马西平可以有效降低卡马西平诱导产生的SJS-TEN的发生。,HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征,2018/8/31,氨苯砜,为砜类抑菌剂，对麻风杆菌有较强的抑菌作用，大剂量时显示杀菌作用。 可以单独使用，也可与其他药物联合使用，用于治疗感染性疾病如麻风、疟疾、HIV感染后卡氏肺囊虫病等，也可用于治疗以嗜酸性粒细胞或中性粒细胞增多为主要特征的慢性炎症性疾病如胞疹样皮炎、脓疱性皮肤病等。,Emil Fromm (18651928）,氨苯砜超敏综合征,氨苯砜(DDS)超敏综合征是在服用DDS后出现的一组以发热、皮疹、肝损害、黄疸、淋
8、巴结肿大及溶血性贫血为主要表现的综合征，是DDS所致的相对少见的严重药物不良反应。如果处理不及时、不正确会因肝功能衰竭很快死亡。,研究背景,氨苯砜用于感染与炎性疾病的治疗，0.5%3.6%接受该药治疗的患者可发生氨苯砜超敏综合征，报告的与之相关的死亡率为9.9%。迄今尚无用于预测氨苯砜超敏危险的检测方法。,研究方法,采用单核苷酸多态性（SNPs）和差补计算得出HLA分子的对数加法检验方法，进行了一项纳入将氨苯砜作为麻风多药治疗之一的872例（39例DHS，833例对照）研究对象的全基因组关联分析（GWAS）。在重复分析中，我们在另外31例氨苯砜超敏综合征患者和1089例对照样本中对24个SNP
9、s进行了基因分型，并对一组独立的37例氨苯砜超敏综合征患者和201例对照样本中的HLA-B和HLA-C区域进行了分辨率达到4位数的二代测序。,研究结果,GWAS结果显示，位于HLA-B与MICA位点间的SNP rs2844573与麻风患者中的氨苯砜超敏综合征显著相关（比值比为6.18，P=3.8410-13）。HLA-B*13:01被证实为氨苯砜超敏综合征的危险因素（比值比为20.53，P=6.8410-25）。携带HLA-B*13:01位点预测氨苯砜超敏综合征的敏感性为85.5%，特异性为85.7%，如不携带该位点，则氨苯砜超敏综合征危险降低7倍（从1.4%到0.2%）。约2%20%的中国人
10、群、1.5%的日本人群、1%12%的印度人群及2%4%的东南亚亚洲人群携带HLA-B*13:01位点，欧洲和非洲人群大都不携带该位点。,显示HLA-B*13:01在MHC区域作为等位基因与氨苯砜超敏综合征有很强的相关性。,显示,研究结论,HLA-B*13:01与麻风患者发生氨苯砜超敏综合征有关。,相关机制研究,1.人类白细胞抗原是一类呈递病原衍生多肽给T细胞进而启动免疫反应的高度多态性蛋白质。HLA多态性主要体现在“抗原结合缝”上，因而使不同的同种异型HLA筛选的自我衍生的和病原体衍生的抗原多肽形成多样性。 2. 越来越多的基于免疫的药物反应，包括“阿巴卡韦超敏反应综合症”（AHS）和“卡马西
11、平”诱导的“StevensJohnson”综合症（SJS）等与特异的HLA等位基因有关。,2018/8/31,相关机制研究,3.研究表明未经修饰的阿巴卡韦与HLA-B*57:01非共价结合，横跨“抗原结合缝”的底部，伸入F口袋，F口袋是羧基端色氨酸锚定蛋白结合HLA-B*57:01的部位。阿巴卡韦与HLA-B*57:01精美特异性的结合，改变了“抗原结合缝”的形状和化学特性，因此改变了内生肽结合HLA-B*57：01的能力。通过这种方式，阿巴卡韦引导选择新的内生肽，导致自身免疫反应的显著变化。形成的多肽-中心的“改变的自身反应”激活阿巴卡韦特异性T细胞，因而驱动多克隆CD8 T细胞活化和表现为AHS的系统性反应。 4.研究还表明卡马西平一种与HLA-B*15:02个体超敏反应相关的、广泛用于抗癫痫的药物与这种类型等位基因结合，导致呈递自身抗原多肽的变化。,
