《[医学]第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病》由会员分享，可在线阅读，更多相关《[医学]第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病（28页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第17章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药,Chapter 17 Drugs for the treatment of degenerative disease in central nervous system,中枢神经系统 退行性疾病帕金森病,阿尔茨海默病，杭廷顿病，肌萎缩侧索硬化症,第一节 抗帕金森病药 主要症状：（锥体外系功能障碍）肌震颤，僵直，流涎，运动迟缓，共济失调。,基础部药理学教研室,Substantia nigra (SN)striatum pathway regulate extracorticospinal tract function,二，拟 多 巴 胺 药（一）多巴胺前
2、体药左旋多巴（levodopa or L-dopa ）,基础部药理学教研室,1，治疗各型PD 【原理】：约1%通过血脑屏障，在中枢生成DA,补充黑质DA不足。 用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常； 用药后期；疗效，3-5y无效。特点 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。,（4）对抗精神病药引起PD的无效 （5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼（1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用量 【不良反应】（1）胃肠道反应：恶心，呕吐 （2）心血管反应：直立性低血压
3、 （3）长期反应：运动过多症；症状波动（开关现象）；精神症状。,基础部药理学教研室,基础部药理学教研室,（二）左旋多巴增效药1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药卡比多巴（carbidopa，-甲基多巴肼，洛得新）（1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢（减少75%用药量）。 （2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。 （3）与L-DOPA（1:4或1：10）复方（心宁美）PD治疗,苄丝肼（benserazide，色丝肼）（1）作用与相似卡比多巴 （2）与L-DOPA （1:4） 复方（美多巴，madopar）PD治疗,司来吉兰（selegiline
4、） 单胺氧化酶-B（主要分布在黑质-纹状体，降解DA）抑制药 特点： （1） 迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA 代谢, 对肠道MAO-A无影响。 （2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，有利消除“开-关反应” 。 （3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展.,硝替卡朋（nitecapone）1. 不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加L-DOPA进入中枢。 2. 对中枢COMT无效。 托卡朋（tocapone）恩他卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢） 抑制中枢COMT（DA中枢代谢） 2.
5、应用：更适合症状波动患者 3. 常见不良反应：腹泻,溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停） D2 类受体激动药，D1类受体部分拮抗作用，弱激动外周DA受体、受体。1治疗帕金森：较大剂量,（）黑质纹状体通路D2 受体疗效相似L-DOPA，合用减少“开关现象”。2激动下丘脑垂体的D2 受体。催乳素释放 治疗泌乳闭经综合征。生长素释放用于肢端肥大症的治疗。,（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine） 1. 作用机制（1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA的 重摄取；（2）直接激动DA受体；（3）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）。2. 治疗PD：起效快，维持时间短，疗效
6、 抗胆碱药 L-DOPA，与L-DOPA有协同作用。 3. 不良反应（1）长期用药四肢青斑（缩血管）（2）偶可致惊厥、精神错乱,二、中枢抗胆碱受体药阿托品、东莨菪碱已少用或不用。苯海索（benzhexol，安坦） 1. 中枢抗胆碱强，外周作用弱。特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。 2. 用于PD轻症病人或不能耐受左旋多巴者。 3. 不良反应与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。苯扎托品 1. 抗胆碱、抗组胺、局麻作用、大脑皮层抑制作用 2. 临床应用和不良反应同苯海索,Animal studies: Potent neuroprotective effect in various
7、 rodent PD models Clinical trials show anti-inflammatory therapy of PD is effective.More potent and safer anti-inflammatory drugs are urgently needed,基础部药理学教研室,PD大鼠旋转跟踪记录系统示意图,第二节 治疗阿尔茨海默病药物老年痴呆症：原发性和血管性痴呆症阿尔茨海默病（AD）：原发性性痴呆症，表现进行性认知、记忆功能障碍。 发病率： AD占老年痴呆70%，65y为5%，95y90% 病理：(1) 细胞外淀粉样蛋白沉积：与淀粉样蛋白前体（AP
8、P）变异和改变有关。(2) 神经元内纤维缠结 解剖基础：脑萎缩（海马和前脑基地部神经元脱失）,老年斑（SP）,Alzheimers disease is a progressive brain disorder that gradually destroys a persons memory and ability to learn, reason, make judgments, communicate and carry out daily activities. As Alzheimers progresses, individuals may also experience chang
9、es in personality and behavior, such as anxiety, suspiciousness or agitation, as well as delusions or hallucinations. Although there is currently no cure for Alzheimers, effective care and support can improve quality of life for individuals.,Morris水迷行为学检测模块示意图,一、胆碱酯酶抑制药他可林（tacrine） 第一代产品 体内过程 1. PO或
10、注射给药 2. 食物影响吸收，易通过血脑屏障，全身分布药理作用 改善药物、缺氧、老化等引起的学习记忆能力的降低 1. 可逆性抑制AChE，中枢ACh 2. 激动M、N受体，促进Ach、 NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、5HT等释放 3. 改善中枢对葡萄糖的利用,临床应用 与卵磷脂合用治疗AD，提高认知、自理能力， 为目前最有效药物。不良反应 肝脏毒性(25%)，停药可恢复； 1/3胃肠反应药物相互作用 1. 改变茶碱的代谢途径 2. 西米替丁升高tacrine的血浆药物浓度 3. 合用磷脂类增强tacrine对AD的疗效,多奈哌齐（donepezil）1. 第二代产品，口服生物利用度100
11、%，食物不影响吸收。 2. 选择性抑制中枢AChE, 外周弱不良反应少。 3. 用于治疗轻、中度AD，改善认知能力。加兰他敏（galanthamine） 1. 第二代产品，对神经元中AChE高度选择性 2. 应用：治疗轻、中度AD，有效率60%，相当他克林无肝毒性，趋向为首选药，用药后6-8w疗效开始明显 3. 主要不良反应：治疗早期胃肠道反应,石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）我国学者1982年从中药千层塔中分离得到 PO后F96.9，易通过血脑屏障 强效、可逆性AChE抑制剂 用于老年性记忆能力减退和老年痴呆治疗 不良反应： （1）常见恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等，可自行消退
12、 （2）严重心动过缓、低血压、心绞痛、哮喘、肠梗阻患者慎用,Rivastigmine（exelon） 第二代AChE抑制剂美曲磷酯（metrifonate，敌百虫） 第一个AChE抑制药 用于轻、中度AD,二、M-受体激动药占诺美林（xanomeline）选择性激动M1-受体 1. 口服易吸收，易通过血脑屏障。 2. 较大剂量，明显改善认知、行为能力，但引起胃肠、心血管反应，拟改为皮肤给药。Sabcomedine 选择性激动M1-受体 安全、耐受性好,思考题： PD的治疗为什么宜选用L-dopa和carbidopa合用？ L-dopa能否导致PD患者出现精神症状？如何治疗？ 抗精神病药物氯丙嗪长期使用引起的Parkinsonism用什么药治疗？,Thank You,基础部药理学教研室,
