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1、出血热出血热病毒病毒第四军医大学第四军医大学徐志凯徐志凯 教授教授第第31章章* * * * 出血热（出血热（出血热（出血热（Hemorrhagic feverHemorrhagic fever）是一组疾病，是一组疾病，是一组疾病，是一组疾病， 或一组综合征的统称。共同特征：或一组综合征的统称。共同特征：或一组综合征的统称。共同特征：或一组综合征的统称。共同特征：“ “3H3H” ”症状症状症状症状 1. 1. 发热（发热（发热（发热（hyperpyrexiahyperpyrexia） 2. 2. 出血（出血（出血（出血（hemorrhagehemorrhage） 3. 3. 低血压（低血压（
2、低血压（低血压（hypotensionhypotension）休克及不同脏器）休克及不同脏器）休克及不同脏器）休克及不同脏器 的损害。的损害。的损害。的损害。* * * * 引起出血热的病毒种类较多引起出血热的病毒种类较多引起出血热的病毒种类较多引起出血热的病毒种类较多，它们分属于不同，它们分属于不同，它们分属于不同，它们分属于不同 的病毒科，我国已发现的主要有：的病毒科，我国已发现的主要有：的病毒科，我国已发现的主要有：的病毒科，我国已发现的主要有：汉坦病毒汉坦病毒汉坦病毒汉坦病毒、 登革病毒及克里米亚刚果出血热病毒。登革病毒及克里米亚刚果出血热病毒。登革病毒及克里米亚刚果出血热病毒。登革病
3、毒及克里米亚刚果出血热病毒。汉坦病毒汉坦病毒第一节第一节* * * * 汉坦病毒于汉坦病毒于汉坦病毒于汉坦病毒于 19781978 年由韩国学者李镐汪等从疫区年由韩国学者李镐汪等从疫区年由韩国学者李镐汪等从疫区年由韩国学者李镐汪等从疫区 黑线姬鼠肺组织中分离出，分类：黑线姬鼠肺组织中分离出，分类：黑线姬鼠肺组织中分离出，分类：黑线姬鼠肺组织中分离出，分类： 单分子负链单分子负链单分子负链单分子负链 RNARNA 病毒目病毒目病毒目病毒目（MononegaviraMononegavirad de e） 布尼亚病毒科布尼亚病毒科布尼亚病毒科布尼亚病毒科（BunyaviridaeBunyavirid
4、ae） 汉坦病毒属汉坦病毒属汉坦病毒属汉坦病毒属（HantavirusHantavirus） * * * * 病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒 （Hantaan virusHantaan virus），为避免区分属及型的名称），为避免区分属及型的名称），为避免区分属及型的名称），为避免区分属及型的名称 时发生混乱，故在译名用字上加以区别。时发生混乱，故在译名用字上加以区别。时发生混乱，故在译名用字上加以区别。时发生混乱，故在译名用字上加以区别。汉坦汉坦病毒病毒（Han
5、tavirus) )的型别的型别 汉滩病毒汉滩病毒汉滩病毒汉滩病毒（Hantaan virusHantaan virus） HFRSHFRS 汉城病毒汉城病毒汉城病毒汉城病毒（Seoul virusSeoul virus） HFRSHFRS 多布拉伐多布拉伐多布拉伐多布拉伐- - - -贝尔格莱德病毒贝尔格莱德病毒贝尔格莱德病毒贝尔格莱德病毒 HFRSHFRS （Dobrava-Belgrade virusDobrava-Belgrade virus） 普马拉病毒普马拉病毒普马拉病毒普马拉病毒（Puumala virusPuumala virus） HFRSHFRS 泰国病毒泰国病毒泰国病毒泰
6、国病毒（Thailand virusThailand virus） HFRSHFRS 希望山病毒希望山病毒希望山病毒希望山病毒（Prospect virusProspect virus） ？ 索塔帕拉雅病毒索塔帕拉雅病毒索塔帕拉雅病毒索塔帕拉雅病毒（Thottapalaym virusThottapalaym virus） ？ 辛诺柏病毒辛诺柏病毒辛诺柏病毒辛诺柏病毒（Sin Nombre virusSin Nombre virus） HPSHPS汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病：汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病：汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病：汉坦病毒在临床上主要引起两种
7、急性传染病：* * * * 肾综合征出血热肾综合征出血热肾综合征出血热肾综合征出血热 （Hemorrhagic Fever with Renal SyndromeHemorrhagic Fever with Renal Syndrome，HFRSHFRS） 以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主 要特征。要特征。要特征。要特征。* * * * 汉坦病毒肺综合征汉坦病毒肺综合征汉坦病毒肺综合征汉坦病毒肺综合征 （Hantavirus pulmonary syndrom
8、eHantavirus pulmonary syndrome，HPSHPS） 以肺浸润及肺间质水以肺浸润及肺间质水以肺浸润及肺间质水以肺浸润及肺间质水肿，呼吸窘迫、衰竭为主要肿，呼吸窘迫、衰竭为主要肿，呼吸窘迫、衰竭为主要肿，呼吸窘迫、衰竭为主要 特征。特征。特征。特征。中国是世界上中国是世界上 HFRS 疫情最严重的国家疫情最严重的国家1 1. . 流行范围广：流行范围广：流行范围广：流行范围广：除青海和新疆外，其余各省、市、除青海和新疆外，其余各省、市、除青海和新疆外，其余各省、市、除青海和新疆外，其余各省、市、 自治区均有病例报告。自治区均有病例报告。自治区均有病例报告。自治区均有病例报
9、告。 * * * * 传染源和宿主动物广泛、可通过多种途径传播传染源和宿主动物广泛、可通过多种途径传播传染源和宿主动物广泛、可通过多种途径传播传染源和宿主动物广泛、可通过多种途径传播* * * * 多为野外感染，主要危害青壮年多为野外感染，主要危害青壮年多为野外感染，主要危害青壮年多为野外感染，主要危害青壮年* * * * 缺乏特异有效的治疗药物缺乏特异有效的治疗药物缺乏特异有效的治疗药物缺乏特异有效的治疗药物2.2. 发病人数多：发病人数多：发病人数多：发病人数多： 10 10 万人左右万人左右万人左右万人左右/ / / /年；年；年；年； 占全球总病例数占全球总病例数占全球总病例数占全球总
10、病例数 80%80% 以上。以上。以上。以上。3.3. 病死率较高：病死率较高：病死率较高：病死率较高： 5%10%5%10%。一、生物学性状一、生物学性状1. 汉坦病毒的形态学特征汉坦病毒的形态学特征 病毒体呈圆形或卵圆形，直径病毒体呈圆形或卵圆形，直径病毒体呈圆形或卵圆形，直径病毒体呈圆形或卵圆形，直径9090110nm110nm，有囊膜，囊膜上有突起。有囊膜，囊膜上有突起。有囊膜，囊膜上有突起。有囊膜，囊膜上有突起。病毒核酸为单股负链病毒核酸为单股负链病毒核酸为单股负链病毒核酸为单股负链RNARNARNARNA，分，分，分，分L L L L、M M M M、S S S S三个片段。三个片
11、段。三个片段。三个片段。病病病病毒毒毒毒具具具具有有有有四四四四种种种种结结结结构构构构蛋蛋蛋蛋白白白白，即即即即核核核核蛋蛋蛋蛋白白白白N N N N、糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白G1G1G1G1、G2G2G2G2和和和和RNARNARNARNA依赖依赖依赖依赖RNARNARNARNA聚合酶（聚合酶（聚合酶（聚合酶（RdRpRdRpRdRpRdRp）汉坦病毒汉坦病毒汉坦病毒汉坦病毒颗粒模型颗粒模型颗粒模型颗粒模型L：约：约6.36.5 kb，编码，编码RNA聚合酶，聚合酶， 与病毒的复制、转录有关与病毒的复制、转录有关 M：约：约3.63.7 kb，编码囊膜糖蛋白，编码囊膜糖蛋白 G1、G2S：
12、约：约1.62.0 kb，编码核蛋白，编码核蛋白* * * * 囊膜糖蛋白囊膜糖蛋白囊膜糖蛋白囊膜糖蛋白G1G1和和和和G2G2：分别为分别为分别为分别为7070 kDkD和和和和5555 kDkD。 有中和抗原位点和血凝抗原位点，能刺激机体有中和抗原位点和血凝抗原位点，能刺激机体有中和抗原位点和血凝抗原位点，能刺激机体有中和抗原位点和血凝抗原位点，能刺激机体 产生中和抗体，起保护作用，但免疫原性较弱。产生中和抗体，起保护作用，但免疫原性较弱。产生中和抗体，起保护作用，但免疫原性较弱。产生中和抗体，起保护作用，但免疫原性较弱。* * * * 核蛋白核蛋白核蛋白核蛋白：5050 kDkD。含量高
13、，免疫原性强。氨基。含量高，免疫原性强。氨基。含量高，免疫原性强。氨基。含量高，免疫原性强。氨基 端有多个线性抗原位点，对于维持完整核蛋白端有多个线性抗原位点，对于维持完整核蛋白端有多个线性抗原位点，对于维持完整核蛋白端有多个线性抗原位点，对于维持完整核蛋白 的立体构象和抗原活性有重要作用；既有的立体构象和抗原活性有重要作用；既有的立体构象和抗原活性有重要作用；既有的立体构象和抗原活性有重要作用；既有T T 细细细细 胞识别的位点，也有中和抗原位点；能刺激机胞识别的位点，也有中和抗原位点；能刺激机胞识别的位点，也有中和抗原位点；能刺激机胞识别的位点，也有中和抗原位点；能刺激机 体体液免疫和细胞
14、免疫应答。体体液免疫和细胞免疫应答。体体液免疫和细胞免疫应答。体体液免疫和细胞免疫应答。2. 培养特性及实验动物培养特性及实验动物 * * * * 多种细胞敏感多种细胞敏感多种细胞敏感多种细胞敏感，一般不出现细胞病变，一般不出现细胞病变，一般不出现细胞病变，一般不出现细胞病变， 需用免疫学方法检测证实需用免疫学方法检测证实需用免疫学方法检测证实需用免疫学方法检测证实。* * * * 易感动物有多种易感动物有多种易感动物有多种易感动物有多种（主要为啮齿动物），（主要为啮齿动物），（主要为啮齿动物），（主要为啮齿动物）， 但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致但除了小白鼠
15、乳鼠感染后可发病及致但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致 死外，其余均无明显症状。死外，其余均无明显症状。死外，其余均无明显症状。死外，其余均无明显症状。3. 抵抗力抵抗力 * * * * 对酸（对酸（对酸（对酸（pH 3pH 3）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏 感；一般消毒剂如新洁尔灭等也能灭活病毒。感；一般消毒剂如新洁尔灭等也能灭活病毒。感；一般消毒剂如新洁尔灭等也能灭活病毒。感；一般消毒剂如新洁尔灭等也能灭活病毒。* * * * 不耐热，不耐热，不耐热，不耐热，56566060 30 30分钟可灭活病毒。
16、分钟可灭活病毒。分钟可灭活病毒。分钟可灭活病毒。* * * * 紫外线照射（紫外线照射（紫外线照射（紫外线照射（50 cm50 cm、1 1小时）可灭活病毒。小时）可灭活病毒。小时）可灭活病毒。小时）可灭活病毒。二、流行病学特征二、流行病学特征1. 传染源和宿主动物传染源和宿主动物* * * * 多宿主性，主要为啮齿动物多宿主性，主要为啮齿动物多宿主性，主要为啮齿动物多宿主性，主要为啮齿动物。姬鼠属、家鼠。姬鼠属、家鼠。姬鼠属、家鼠。姬鼠属、家鼠 属、林平属、白足鼠属等为主要传染源。属、林平属、白足鼠属等为主要传染源。属、林平属、白足鼠属等为主要传染源。属、林平属、白足鼠属等为主要传染源。*
17、* * * 我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠；主要存在着；主要存在着；主要存在着；主要存在着 姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型）姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型）姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型）姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型） 疫区和混合型疫区。疫区和混合型疫区。疫区和混合型疫区。疫区和混合型疫区。汉汉汉汉坦坦坦坦病病病病毒毒毒毒的的的的主主主主要要要要动动动动物物物物宿宿宿宿主主主主和和和和传传传传染染染染源源源源黑线姬鼠黑线姬鼠黑线姬鼠黑线姬鼠 2. 传播途径传播途径尚未完全确定尚未完全确定 * *
18、 动物源性传播：动物源性传播：呼吸道呼吸道 消化道消化道 破损皮肤破损皮肤 * * 垂直（胎盘）传播垂直（胎盘）传播 * * 虫媒（螨）传播虫媒（螨）传播 ？3. 流行季节流行季节 四季均可发生，有明显的季节性流行高峰四季均可发生，有明显的季节性流行高峰* * 姬鼠型疫区：姬鼠型疫区：1112月、月、67月月* * 家鼠型疫区：家鼠型疫区：35月份月份 * * 混合型疫区：混合型疫区：冬、春季均可出现流行高峰冬、春季均可出现流行高峰 中国中国HFRS宿主动物宿主动物汉坦病毒型别的分布汉坦病毒型别的分布中国中国HFRS患者患者血清汉坦病毒型别的分布血清汉坦病毒型别的分布汉汉坦坦病病毒毒循循环环鼠
19、鼠间间存存在在着着病病毒毒的的自自然然循循环环，人作为易感宿主偶然进入这个循环就会感染。人作为易感宿主偶然进入这个循环就会感染。 三、致病性与免疫性三、致病性与免疫性 三大主症三大主症 * * 发热发热 * * 出血出血 * * 肾脏损害肾脏损害 五期经过五期经过 * * 发热期发热期 * * 低血压期低血压期 * * 少尿期少尿期 * * 多尿期多尿期 * * 恢复期恢复期 1. 临床表现临床表现：潜伏期短，起病急，发病快潜伏期短，起病急，发病快潜伏期短，起病急，发病快潜伏期短，起病急，发病快HFRSHFRS的部分临床表现的部分临床表现的部分临床表现的部分临床表现: : A: A: 结膜充血
20、；结膜充血；结膜充血；结膜充血；B: B: 牙龈出血；牙龈出血；牙龈出血；牙龈出血； C: C: 皮下出血；皮下出血；皮下出血；皮下出血；D: D: 皮肤淤斑。皮肤淤斑。皮肤淤斑。皮肤淤斑。 2. 发病机理发病机理1）汉坦病毒直接作用）汉坦病毒直接作用 靶细胞：靶细胞：血管内皮细胞、血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、骨髓巨核细胞、 肝细胞、神经细胞、肝细胞、神经细胞、 单核细胞单核细胞 2）免疫病理损伤）免疫病理损伤（发病与机体免疫应答密切相关）（发病与机体免疫应答密切相关）（发病与机体免疫应答密切相关）（发病与机体免疫应答密切相关）* * 型变态反应型变态反应型变态反应型变态反应早期早期早期早期
21、IgE IgE 和组胺和组胺和组胺和组胺 ，嗜碱性，嗜碱性，嗜碱性，嗜碱性 粒细胞脱颗粒试验阳性粒细胞脱颗粒试验阳性粒细胞脱颗粒试验阳性粒细胞脱颗粒试验阳性* * 型变态反应型变态反应型变态反应型变态反应早期特异性抗体早期特异性抗体早期特异性抗体早期特异性抗体 ，免疫复，免疫复，免疫复，免疫复 合物形成，沉积到小血管、毛细血管、红细胞、合物形成，沉积到小血管、毛细血管、红细胞、合物形成，沉积到小血管、毛细血管、红细胞、合物形成，沉积到小血管、毛细血管、红细胞、 血小板、肾小球、肾小管基底膜等，补体被激血小板、肾小球、肾小管基底膜等，补体被激血小板、肾小球、肾小管基底膜等，补体被激血小板、肾小球
22、、肾小管基底膜等，补体被激 活，促使肥大细胞及受损血小板释放血管活性活，促使肥大细胞及受损血小板释放血管活性活，促使肥大细胞及受损血小板释放血管活性活，促使肥大细胞及受损血小板释放血管活性 物质、凝血因子等参与血管扩张和通透性增加物质、凝血因子等参与血管扩张和通透性增加物质、凝血因子等参与血管扩张和通透性增加物质、凝血因子等参与血管扩张和通透性增加 的作用，引起血管和各组织的免疫病理损伤。的作用，引起血管和各组织的免疫病理损伤。的作用，引起血管和各组织的免疫病理损伤。的作用，引起血管和各组织的免疫病理损伤。 1）人群易感性）人群易感性 * * 普遍易感；普遍易感； * * 多呈隐性感染；多呈隐
23、性感染； * * 患者以青壮年为主。患者以青壮年为主。3. 免疫性免疫性 2）免疫特点）免疫特点 * * 感染后免疫应答出现早、强；感染后免疫应答出现早、强； * * 以体液免疫（中和抗体）为主；以体液免疫（中和抗体）为主； * * 细胞免疫（包括细胞因子）起重要作用；细胞免疫（包括细胞因子）起重要作用； * * 病后免疫力持久；病后免疫力持久； * * 强烈免疫应答也参与致病。强烈免疫应答也参与致病。四、微生物学检查法四、微生物学检查法* * 常规检查：常规检查：常规检查：常规检查：白细胞、血小板、尿常规白细胞、血小板、尿常规白细胞、血小板、尿常规白细胞、血小板、尿常规* * 血清学检查：血
24、清学检查：血清学检查：血清学检查： IFAIFA、ELISAELISA检测检测检测检测 IgMIgM、IgGIgG * * 病毒学检查：病毒学检查：病毒学检查：病毒学检查：病毒分离病毒分离病毒分离病毒分离五、防治原则五、防治原则1. 预防预防 * * 灭鼠、防鼠，灭虫、消毒和个人防护措施灭鼠、防鼠，灭虫、消毒和个人防护措施* * 疫苗：疫苗：纯化乳鼠脑灭活疫苗（汉滩型）、纯化乳鼠脑灭活疫苗（汉滩型）、 细胞培养灭活单价疫苗（汉滩型、汉城型）细胞培养灭活单价疫苗（汉滩型、汉城型） 和双价疫苗（汉滩型和汉城型）。疫苗接和双价疫苗（汉滩型和汉城型）。疫苗接 种人体后均可刺激产生特异性抗体，大规种人体
25、后均可刺激产生特异性抗体，大规 模接种观察表明对预防模接种观察表明对预防HFRS有较好效果。有较好效果。2. 治疗治疗 * * 以以“液体疗法液体疗法”为主的综合对症治疗措施为主的综合对症治疗措施* * “抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体” 已完成三期临床试验，结果表明安全有效已完成三期临床试验，结果表明安全有效 思考题思考题1. 汉坦病毒的主要生物学特性是什么？汉坦病毒的主要生物学特性是什么？2. 肾综合征出血热的流行有哪些特点？肾综合征出血热的流行有哪些特点？3. 肾综合征出血热的血清学诊断方法有肾综合征出血热的血清学诊断方法有 哪些？各有何主要用途？哪些？各有何主要用途？
