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1、临床医学研究 数据管理与统计分析,主 讲 人：黄品贤 所在部门：基础医学院预防医学教研室 联系方式： 联系电话：51322156 网 址：http:/,统计分析,临床医学研究的过程,讲座内容,一、临床医学研究的数据管理 二、临床医学研究的统计分析 三、临床数据资料常见的统计分析方法应用问题,一、临床医学研究的数据管理,任何医学研究，最重要的是数据来源。,临床数据管理 (Clinical Data Management，CDM),定义：是利用计算机技术、网络技术等对医学研究中获取的及时、可靠、完整和准确的大量数据进行及时填写、医学编码、双人双录、一致性审查、疑问校正、盲态审核、数据转换和锁定等全
2、过程。,临床数据管理 (Clinical data management，CDM),目的：保证临床研究过程的科学严谨，资料收集的真实可靠，资料存放的安全有序；将数据库文件按预先制定的统计分析计划书进行统计分析，最终得到真实、可信的研究结论。 CDM应在设计研究方案与CRF时就体现数据的采集与管理。数据管理贯穿于临床研究的各个环节。,在进行临床医学研究之前，必须制定数据管理计划（Data Management Plan，DMP）。临床数据管理计划包括：CRF的设计、数据库的设计、数据接收与录入、数据核查、数据疑问管理方式、数据存档、数据盲态审核、数据库锁定、数据备份与保存、 数据保密及受试者个人
3、私密性的保护。,临床数据管理 (Clinical data management，CDM),临床数据管理计划,指定一有资格的数据管理员 CRF在数据管理前的检查 详细的编码表 方便记忆的变量名与文件名 按需产生的派生变量 录入数据的自动控制与逻辑检查 CRF中文字信息的处理 缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标),数据疑问管理方式及日志 每个阶段数据管理的报告 质量控制的细节， 数据管理计划的修改或补充 时间表 数据管理软件与硬件 数据格式的转换 数据管理的中期报告,临床数据管理流程,数据产生的过程,研究者填写CRF表 监察员核查、传递给数据管理单位 根据CRF建立录入程序 双人双份独立录
4、入 核查并产生数据疑问表（DQF) 监察员将DQF交研究者复核并回答 数据库修改并核查 不良事件及合并用药编码 盲态下的数据审核 数据锁定 数据传递（统计分析人员）,CRF,临床数据管理相关人员,课题负责人 研究者 监察员 数据管理员 合作研究组织,临床数据管理相关人员,课题负责人：数据质量的最终责任人。 明确研究方案 制定数据质量管理评价程序 制定数据质量管理计划与操作指南 设立稽查部门并进行定期系统性检查 组织培训,临床数据管理相关人员,研究者 确保CRF或其他记录的数据及时、完整与准确 确保CRF上的数据与病历的源数据一致，并必须对其中的任何不同给出解释 研究者可能犯的错误 违反研究方案
5、，如错误的访视时间 源数据录入CRF时错误 实验室仪器人为测量误差 研究者造假,临床数据管理相关人员,监察员 应根据源文档核查CRF上的数据，一旦发现有错误或差异，应通知研究者，以确保所有数据的记录和报告正确和完整。 临床监查中常见问题 知情同意书缺失或签署存在问题 无原始病历或原始病历中无记录（缺失或不全） CRF填写空缺、错误或不规范 不良事件的记录不完整 检验结果不能溯源（实验室数据、心电图、X光片等）,临床数据管理相关人员,数据管理员 参与设计CRF 建立和测试逻辑检验程序 对CRF作录入前的检查 对录入数据库进行逻辑检查数据的有效性、一致性、缺失和正常范围等 对发现的问题应及时清理（
6、通过比对或向研究者发放数据质疑表（Query）而得到解决。） 参加临床研究者会议，为研究团队及时提出改善与提高数据质量的有效措施。,合同研究组织（Contract Research Organization，CRO） 国际临床试验数据管理首先要符合“人用药品注册技术要求国际协调会议-临床试验质量管理规范”(ICH-GCP, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use-Good Clinical Pract
7、ice）的原则性要求。,临床数据管理相关人员,合同研究组织（CRO） ICH-GCP指出课题可以将部分或全部数据管理委托给一个CRO，但是，申报者依然是数据质量和完整性的最终责任人。CRO应当实施质量保证和质量控制。 申报者与CRO需签订有效合同，在合同中需明确双方的责、权、利。申报者必要时应对CRO进行相关的培训，以保证其所提供的服务符合申报者质量标准要求。 申报者需与CRO进行即时有效的管理、沟通和核查，以确保其遵守共同商定的流程的要求。申报者的质量管理计划中必须包括CRO的质量管理信息，同时必须明确流程和期望结果。,临床数据管理相关人员,核查与疑问管理,数据核查计划 数据核查程序 疑问表
8、(Data Query Forms，DQF)的产生 DQF的回答 DQF的返回及处理,监查,数据核查目的,核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监查员传递给临床试验中心，由研究者对疑问做出回答。,数据核查计划,按CRF页码和各页数据项内容顺序撰写。 数据项核查条件统一描述 数据库的所有数据均需描述核查条件 应描述各数据项的核查范围和发疑问或确认的标准 内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容) 核查计划传递给申报人，申报人审核并提出修改意见 核查计划签字后方生效,数据核查程序,核查程序是
9、根据数据检查计划，可在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程序；也可利用EpiData的Check功能检查；也可通过数据网络输入平台进行核查。 主要检查CRF表中数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等问题。 程序核查后人工校对。,数据的差异性检验,原始数据的录入和导出,数据疑问的查找,数据疑问常见类型,补充： 病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。 确认： 入选/排除标准的确认： 实验室检查：多中心提供的正常值范围不一致时需要对观察指标进行临床意义的判断。 时间的确认：所填写的时间不在研究时间范围内；或所填写的访视时间不在方案要求的访视时间窗内。 合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容
10、有矛盾；使用了方案中明确禁止的药物，药物名称无法编码的。 不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。,DQF的提问方式,XXXXX临床研究数据疑问表 编号：QXXX 随机号：XXX 发出日期： 年 月 日 1. X 项数据缺失，请补充。 2. 出生日期： XXXX 年 XX 月 XX 日，请确认。 3. WBC测定值为：11x109/L,临床意义为“正常”，请确认。 4. 访一时间为： XXXX 年 XX 月 XX 日，访二时间为 ：XXXX 年 XX 月 XX 日，不在时间窗内，请确认。 5. 不良事件：“
11、XXXX”，为方便编码，请进一步详细描述。研究者签名： 日期： 年 月 日,DQF的回答,根据问题，查阅原始资料和CRF表所填内容，慎重回答。 如果某一数据的修改，会影响其它数据时，请一并回答。,疑问表修改说明,1.疑问表是由XXXXX大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划“，并签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划“，并注明错误形成原因，签名确认 6.疑问表中所列参考值范围如果不符，以化验单上注明的为准 7.如果
12、定性指标在CRF上已编号，例如 1=正常 2=异常无临床意义 3=异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的编号,编码(Coding),为便于统计分析，将研究者填写的合并用药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的过程。 不良事件编码1. 如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染2. 如将恶心呕吐拆分编码为“恶心”和“呕吐” 合并用药编码(按药品通用名编码)EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”,患者数据列表 中止试验患者 方案偏离 从疗效分析中剔除的患者 人口统计学数据 依从性和/或药物浓度数据（如果有） 个例疗效反应数据 不良事件列表（每名患者） 按患者列表的个例实验室检
13、查值（管理当局要求时） ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.16.2,数据清单和表格（1）,患者表格 人口统计学数据的汇总图表 有效性数据的汇总图表 安全性数据的汇总图表 不良事件的描述 死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单 死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙述 实验室检查异常值清单（每名患者） ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.14.1-14.3,数据清单和表格（2）,是指在完成数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审核与评判。参加数据审核会议人员，一般由主要研究者、统计分析员、数据管理员、监查员和
14、申报者组成。,数据的盲态审核,数据管理员：准备一份数据管理报告。内容：包括数据管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况（含脱落病例清单）、判断统计分析人群所涉及的项目及需讨论并解决的问题（入选/排除标准检查、完整性检查、一致性检查、离群值检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）若采用盲法，需递交临床研究盲底。,数据的盲态审核,（1）全体参会人员检查总盲底及应急信件，对盲态做出判断。 （2）数据管理员报告数据管理的一般情况及数据库中存在的需要讨论解决的条目。 （3）主要研究者、统计分析人员、数据管理员共同就数据管理员提交的问题进行讨论并做出处理决定。 （4）与会人员讨论并决定统计分析
15、人群。 （5）统计分析计划的修正与定稿。 （6）决定是否锁定数据。 （7）当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。 最后签署盲态审核决议，将锁定后的数据交统计分析人员进行统计分析。,数据的盲态审核,数据盲态审核决议,关于数据库的报告,需提供如下信息： 关于数据库结构、域名的详细报告 实验室数据的参考值范围 用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明 各阶段数据核查的错误率的详细报告 未解决的质疑数据清单 未在数据库更正的质疑数据或错误的说明 电子版本数据库的存放位置说明,二、临床医学研究的统计分析,让你学会用手中的少量数据 对重大问题做出明智的决策,SPSS,医学数据的统计处理涉及到医学专业知识、统计专
16、业知识、处理数据的经验和技巧等，是一门很高超的艺术。 基本要求: 完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。 由统计学专业人员与数据管理员负责 忠实于原始数据 恰当选用统计方法 熟练使用统计软件等,二、临床医学研究统计分析,各阶段受试者流程。特别是报告随机分配到各组的人数、接受意向治疗(ITT)的人数、按方案完成治疗(PP)的人数以及对主要结局分析的人数。描述与计划的研究方案偏离的情况和理由。,意向治疗分析,一、受试者流程和分析人群,临床试验有效性分析应包罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。,ITT原则 （意向治疗原则 Intention-To-Treat Principle),
