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1、第十三章 药物的构效关系与新药研究知识简介,药物化学配套光盘,背景介绍,新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效的新药，新药研究的重点是发现先导化合物及优化先导化合物，从而开发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病的安全、有效的药物。,实例：青霉素的发现磺胺类药物的发明青蒿素的发现,主要内容,掌握,熟悉,熟悉,寻找新药或先导化合物的基本途径,受体间相互作用对药效的影响,先导化合物的优化 ;药物的结构修饰 的目的和方法,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,药物的构效关系与新药研究知识,学以致用,主要内容,重点,难点,寻找新药或先导化合物的基本途径,理化性质对药效的影响 受
2、体间相互作用对药效的影响,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,药物的构效关系与新药研究知识,主要内容,第一节,第二节,药物的化学结构与药效的关系,第二节 新药研究知识简介,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,药物的构效关系与新药研究知识,主要内容,第一节,第二节,相同几何结构的化合物会有相似的药效，如双酚A有弱雌激素作用；有立体异构的药物，该药物的不同异构体药效不同。,利用前药原理制备优良的药物是药物结构修饰改造的常用方法,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,药物的构效关系与新药研究知识,主要内容,第一节,第二节,药物的药
3、效与其结构密切相关，表现为如下三个方面：1、药物产生作用的主要因素；2、理化性质对药效的影响：(1)溶解度和分配系数；(2)酸碱性和离解度；3、受体间相互作用对药效的影响：(1)药物与受体的相互键合作用；(2)药物的各功能基团；(3)药物的电荷分布；(4)立体因素,1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体 (9)生物工程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。 2、先导化
4、合物的优化：结构改造、电子等排、前药、QSAR 3、药物的结构修饰： (1) 修饰的目的 (2) 修饰的方法,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,药物的构效关系与新药研究知识,主要内容,单选题,多选题,问答题,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,案例分析,药物的构效关系与新药研究知识,药物的化学结构与药效的关系,药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系（Structure Activity Relationships，SAR）,结构非特异性药物:药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大的变化，如吸
5、入麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。 结构特异性药物:作用靶点是特定的受体、酶及离子通道等，其活性主要与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，与受体匹配性发生变化，会直接影响其药效学性质。,结构非特异性药物 乙醚,受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，这些蛋白质由氨基酸组成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。 具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药效团（pharmacophore）,药物的化学结构与药效的关系,药物的理化性质对药效的影响,药物理化性质决定药物在体内的过
6、程（吸收、转运、分布、代谢、排泄）。,对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。,药物的理化性质对药效的影响,药物的脂水分配系数P是药物在有机相中和水相中分配达到平衡时的浓度Co和Cw的比值，即P=Co/Cw P值增大，药物的脂溶性增加,（一）溶解度和分配系数对药效的影响,药物的理化性质对药效的影响,有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH 7.4环境中可部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。 pKa的计算方法如下：,（二）酸碱性和解离度对药效的影响,药物与受体间相互作用对药效的影响,药物与受体形成复合物后才能产生药理作
7、用，结构特异性药物能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。,（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响,药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等,药物与受体间相互作用对药效的影响,药物的药理作用主要依赖于分子整体，一些特定官能团可使整个分子结构和理化性质发生变化，影响药物与受体的结合，从而影响药效。,（二）药物的各功能基团对药效的影响,一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。如环丙沙星含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在p
8、H 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH 1.03.5时，只有烷氨基团离子化。,引入如下基团及其作用。,药物与受体间相互作用对药效的影响,1烃基：可以增加脂溶性 2卤素：可影响药物的电荷分布、脂溶性和作用时间，增强与受体的电性结合作用 3磺酸基：可以增加药物的亲水性和溶解度 4羧基：羧基可增加生物活性 5酯基：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其生物活性也较强 6酰胺基：与生物大分子形成氢键能力更强，增强与受体的结合作用 7胺基：胺基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合 8醚类：化合物易于通过生物膜，有利于药物的转运,药物与受体间相互作用对药效的影响,（三）药物电荷分布对药效的影响,原子的电
9、负性不同，导致药物分子电子云密度分布不均匀，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。 根据电性的同性相斥异性相吸原理，药物的正、负电荷和受体的负、正电荷产生静电引力 结合较好。 如普鲁卡因氨基供电子，使苯环对位上羧基氧电子密度大，易与受体的正电部位结合，而硝基卡因，由于硝基的吸电子作用，降低苯环对位羧基氧上的电荷密度，使与受体的结合弱，没有麻醉活性。,药物与受体间相互作用对药效的影响,（四）立体因素对药效的影响,人体中的受体、酶，由于肽链的折叠、弯曲会形成口袋，药物分子以各种键合方式和生物大分子结合，就像药物分子装在生物大分子的口袋中，并通过键合力的作用将药物分子
10、固定在口袋中,蛋白3V3M与其配体结合情况： 中间绿色为药物分子，A、B、C、D为四个主要结合点，周围为蛋白的部分氨基酸,药物与受体间相互作用对药效的影响,1几何异构对药效的影响,几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用 如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用,反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式己烯雌酚具有很强的雌激素活性；双酚A与反式己烯雌酚分子几何结构有相似之处，因此双酚A也有弱的雌激素作用，能引起女童早熟。,药物与受体间相互作用对药效的影响,学以致用,双酚A能引起女童早熟吗？,药物与受体间相互作用对药效的影响,2光学异构体对活性的影响,有些药物分子中存在
11、一个或多个手性中心，就有光学异构体存在,互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同 药物与受体结合时的较高的立体选择性。如R-(-)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比S-(+)-异丙基肾上腺素强800倍；是因为前者与受体有A、B、C三个结合部位 ，而后者只有A、C两个结合部位，故活性下降,药物与受体间相互作用对药效的影响,3构象对活性的影响,构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药物分子，生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体结合的构象，才能产生特定的药理作用。 如：与镇痛药有关的药物吗啡(含有
12、五个环)、左啡诺(含有四个环)、依他佐辛(含有三个环)、哌替啶(含有两个环)等因具有相同的构象，均可和阿片受体结合，从而都具有镇痛作用,了解药物产生作用的主要因素 药效团(特异性药物、非特异性药物) 了解理化性质对药效的影响 溶解度和分配系数 酸碱性和离解度 了解药物与受体间相互作用对药效的影响 药物与受体的相互键合作用 药物的各功能基团 药物的电荷分布 立体因素(几何异构、光学异构、构象),药物与受体间相互作用对药效的影响,学习小结,新药研究知识简介,一、寻找新药或先导化合物的基本途径,例如：青霉素的发现,临床使用的很多药物是从植物或细菌的培养液中提取到的天然活性成分。如镇痛药吗啡、抗肿瘤药
13、喜树碱等是从植物中提取得到的；青霉素、四环素等是由细菌发酵液提取得到的。,中药青蒿青蒿素蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯(5倍疗效）,寻找新药或先导化合物的基本途径,小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。,地西泮奥沙西泮 羟嗪西替利嗪 氯雷他定地氯雷他定,寻找新药或先导化合物的基本途径,胰岛素 、激素等,从体内分离得到蛋白质，用X-射线单晶衍射技术或核磁共振技术，得到这些大分子晶体或蛋白质与配体(药物)所形成的复合物的三维结构，进一步采用计算机分子模拟技术，分析计算受体与药物结合部位的性质，如疏水场、静电场、氢键作用等位点的分布，计算出作用力的大小，分析药效团的模型，搜寻与受体作用位点相匹配的分子,寻找
14、新药或先导化合物的基本途径,组合化学技术可以几天之内测试几千个样品 ： 采用固相合成或液相合成法小量平行合成;化合物的混合物的合成,HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，自动地以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，进行筛选,用于治疗脑梗塞和脑出血的药物依德拉奉，2-苯基-5-甲基吡唑酮，就是制备氨替比林,寻找新药或先导化合物的基本途径,生物工程包括：基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和微生物工程等，以生物学的理论和技术为基础，结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术，充分运用分子生物学的最新成就，自觉地操纵遗传物质，定向地改造生物或其功能，制备新药。,以核苷
15、酸为靶点的寡义核苷酸技术及单克隆技术是根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基互补结合，通过这种寡核苷酸链抑制或封闭其基因的表达。,先导化合物优化的基本方法,(一)、生物电子等排,生物电子等排体：凡具有相似的物理、化学性质又能产生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基团都为生物电子等排体。生物电子等排可分为经典和非经典两大类型。,经典的生物电子等排体有： 1一价电子等排体：如F、Cl、OH、NH2、CH3等。 2二价电子等排体：如O、NH、CH2、S。 3三价电子等排体：如N、CH。 4四价电子等排体：如C、N+等。
16、 非经典的生物电子等排体有： 1可相互替代性基团，如CHCH、S、O、 NH、CH2。 2环与非环结构的相互替代，如用吡咯环代替利多卡因分子中的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用与利多卡因相似。,先导化合物优化的基本方法,生物电子等排应用：H2受体拮抗剂的开发,以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强,先导化合物优化的基本方法,(二)、前药,前药：化合物在体外无活性或活性较小，在体内经转化，变成活性物质而产生药理作用的化合物。,化合物百浪多息在体内可经代谢产生活性物质磺胺而起作用；奥司他韦为奥司他韦酸的前药,先导化合物优化的基本方法,（三） 用定量构效关系方法优化先导化合物,定量构效关系（QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。,
