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1、氨基酸代谢病,氨基酸代谢疾病共18种,1.氨甲酰磷酸合成酶缺乏症(先天性高氨血症I型) 2.鸟氨酸氨甲酰磷酸转移酶缺乏症(先天性高氨血症II型) 3.精氨基琥珀酸尿症 4.组氨酸血症 5.精氨酸血症 6.瓜氨酸血症I型 7.瓜氨酸血症型 8.同型胱氨酸尿症 9.高甲硫氨酸血症 10.高鸟氨酸血症高血氨症高同型瓜氨酸尿症综合症,11.枫糖尿病 12.非酮性高甘氨酸血症 13.酪氨酸血症型；型；型 14.高脯氨酸血症 15.5-羟脯氨酸血症 16.高鸟氨酸血症,组氨酸血症(Histidinemia),疾病概念和发病率 组氨酸是婴儿期的一种必需氨基酸，组氨酸血症( histidinemia)是组织中
2、的组氨酸酶缺陷导致尿中排泄的组氨酸及组氨酸的转氨产物增加、血组氨酸升高的一种先天性代谢异常疾病。 1961年由Ghadimi最先报道。临床表现从完全无症状到不同程度的智力低下。该病为常染色体隐性遗传男女均可发病。 发病率约115000，日本人的发病率较高为1/8000，而瑞典的发病率很低为1/37000。,病因和发病机制,正常情况下，组织中的组氨酸除被用于蛋白质的合成外，可在组氨酸酶的催化下，非氧化脱氨成尿刊酸，然后进一步代谢生成谷氨酸。 组氨酸血症患者由于肝脏和皮肤等组织中的组氨酸酶缺陷，一方面造成生理情况下组氨酸脱氨生成尿刊酸的代谢途径受阻，引起组氨酸积聚，血液组氨酸浓度显著升高，同时脑脊
3、液组氨酸浓度也升高，并且从尿中排出的组氨酸的量增多； 另一方面引起其他低效率代谢路径的活跃，在各种替代途径中，以组氨酸的转氨、甲基化和乙酰化居多，但未发现组氨酸脱羧产物的增加。大量的组氨酸旁路代谢产物咪唑丙酮酸、咪唑乳酸和咪唑乳乙酸等从尿中排出。,临床表现,组氨酸血症患者的临床表现差异很大，大部分无症状。患儿出生时正常，婴儿期易感染。 部分患儿可存在智力低下，表现为精神运动和总体落后、语言障碍、认知困难，以及生长迟缓、身材矮小，其他的临床表现包括情感障碍、孤独症、反复呼吸道感染和异位性皮炎等。,实验室检查,血组氨酸浓度升高，但血中组氨酸浓度与摄入的蛋白质的量有关。 组氨酸参考值:2.5-50
4、(mol/L) 尿组氨酸排出量增加也是组氨酸血症的一个表现，但不能据此作为组氨酸血症的诊断依据。三氯化铁试验呈绿色，但无特异性。 测定皮肤、肝脏的组氨酸酶活性可进一步确诊。,诊断和鉴别诊断,已经报道的大多数病例是通过新生儿疾病筛查诊断的，患儿临床表现的多样化给临床诊断带来了一定的困难。 测定血组氨酸浓度可以帮助诊断，血中组氨酸浓度与摄入蛋白质的量有关。一般认为普通饮食时超过3.0mg/dl，禁食时大于2.5mg/dl应视为异常。采用毛细血管电泳质谱仪直接分析尿标本的代谢产物，特异性和敏感性都比较好。 确诊有赖于进行皮肤组氨酸酶活性的测定。,同型胱氨酸尿症Homocystinuria,病因学：
5、主要是由于胱硫醚贝他合成酵素（cystathionine-synthase）的功能缺乏，造成高半胱胺酸（homocysteine）合成胱氨酸（cystine；Cys）的过程中发生机障，在体内堆积甲硫氨酸（methionine； Met ）、高胱氨酸（homocystine；Hcy）、高半胱氨酸及复合双硫化合物（Mix disulfide）等异常代谢产物。 患者会由尿液中排出大量的高胱氨酸，如未及早治疗，会有弱智、骨骼畸型、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。 首先由 Field等和 Gerritsen等(1962年)分别报道,发生率： 发病率约1/ 900,000 此症在欧美白人的发
6、生率约为二十万分之一， 1:65,000愛爾蘭( (Ireland) 1:900,000日本(Japan),临床表现,面部:面颊潮红,皮肤薄,静脉明显,毛发稀少,并可见大的毛孔,还可有眼球异常。 智力:通常患者均有智力低下、反应迟钝。 身材:细长,主要为肢体增长,双臂平伸,指尖距超过身高,耻-跟距大于顶-耻距。,症状:出生时可无异常。 婴儿期可仅为敏感性较高,而后则发现学步晚,走路不稳,或呈鸭步。面颊潮红,毛发稀少,指(趾)细长,关节挛缩。还可发现晶体脱位,并可能在出生时即有; 还可有小眼畸形、 视神经萎缩、 先天性青光眼和白内障。某些关节可表现为松弛,还可有血栓形成,并可因此而猝死。 在婴儿
7、期即可有高胱氨酸尿,通过尿液检查可证实。 畸形:两侧下肢长度不匀称,膝外翻,上肢弯曲,以及细长指(趾) ;还可能有脊柱侧弯畸形。 合并异常:先天性青光眼和白内障;血栓形成和血管钙化髓质海绵肾。还可有高弓腭和牙齿不整等。,鉴别诊断,死亡主要由脑血管或心血管疾病引起。 神经系统症状严重 ,主要表现为精神萎靡、 嗜睡、 易激怒、 惊厥、 精神发育迟缓、 肌张力低下、 共济失调、 视神经萎缩等 ,尤其是癫痫发作及脑电图异常为早发型的特征之一,遗传方式： 第一型：体染色体隐性遗传，胱硫醚合成酵素(Cystathionine-synthase)功能不足，引起体内homocystine等堆积，干扰胶原交叉链
8、结，造成血管内皮、骨骼及其他系统伤害。 第二型：methylcobalamin(或甲基B12合成酶)形成的缺陷酵素（大球性贫血）。 第三型：N(5,10)-methylentetrahydrofolate甲基四氢叶酸还原酵素缺陷 (methionine低）,有部分的高胱氨酸的患者，在服用高剂量的维生素B6(VitB6)之后，血中的甲硫氨酸及尿中高胱氨酸会降低。 又有研究报告口服甜菜硷(betain)可将高胱氨酸转变成甲硫氨酸。如果患者对于维生素B6没有反应，则治疗要靠饮食控制，严格限制甲硫氨酸的摄取，因此需要在医师或营养师的指示下，食用少量一般婴儿奶粉或一岁以后采低蛋白质饮食，并配合特殊配方奶
9、粉(低甲硫氨酸奶粉)补充身体所必须的氨基酸以维持正常的成长及生理功能。 如果患者对于维生素B6有反应，治疗方式以口服维生素B6，并合并维生素B12、叶酸(folic acid)及甜菜硷之补充。 如果治疗反应未达预期时，亦需以低甲硫氨酸饮食配合进行饮食控制治疗，并补充胱氨酸。,治疗,预后：,患者接受饮食控制治疗后，需定期监侦生长发育，智力发展，血中甲硫氨酸及尿中高胱氨酸浓度，以确认饮食控制是否合宜。并定期检查眼科和心脏血管，以侦测并矫正并发症的发生。若能早期发现早期治疗，则可避免弱智的并发症。因为所有的蛋白质中都含有甲硫氨酸，患者能吃的东西实在不多，如何兼顾病情控制与小孩的成长，常是家长和医护人
10、员最头痛的问题。年纪小的孩子常会偷吃东西，长大了以后又常不服从家长及医护人员的建议，加上外出时饮食的的不便，甚至因此受到朋友的歧视。照顾先天代谢异常疾病的患者，实在是非常不容易的。,Table 1. Biochemical Testing to Establish the Diagnosis of Homocystinuria,中国实用儿科杂志2004年6月 第19卷 第6期,胱硫醚合成酶基因突变与同型胱氨酸尿症临床表型关系的探讨 研究对象:收集 20002002 年来自 5 个家系的同型胱氨酸尿症患儿6例 ,其中男 5 例 ,女 1 例 ,年龄 815 岁,诊断依据,(1)临床表现 ,包括智
11、力障碍和骨骼畸形等; (2)血甲硫氨酸浓度升高(正常 67 mol/L) ; (3)培养皮肤成纤维细胞中 CBS酶的活性降低。,即使基因型相同 ,临床表型也有差异,本研究中的两个兄妹 ,他们的基因型相同 ,但临床发病时间相差 2 年多。 其哥哥在新生儿筛查中被发现有血甲硫氨酸的升高 ,测定皮肤成纤维细胞中CBS酶的活性 ,发现酶的活性测不到 ,随即开始接受治疗。 而妹妹在新生儿筛查中甲硫氨酸含量不高 并且妹妹生后 6 个月内的血甲硫氨酸浓度监测均未发现异常 ,两岁半时才发现血甲硫氨酸含量升高 ,运动发育尚好 ,但存在智力障碍 ,特别是语言发育迟缓 ,培养的皮肤成纤维细胞中 CBS酶的活性测不到
12、。,Naughten 等曾指出有 4 种原因可以造成患儿在新生儿期间甲硫氨酸诊断不出来:(1)早出院;(2)低蛋白饮食 ,特别是母乳喂养;(3)筛查所定的甲硫氨酸正常值标准过高;(4)维生素B6反应型。,高甲硫氨酸血症 Hypermethioninemia (Methionine adenosyltransferase deficiency , MET),病因学：,此症为一先天性氨基酸代谢异常疾病，因基因突变造成将甲硫氨酸(methionine)转化成S-腺甘甲硫酸氨(S-adenosylmethionine；简称AdoMet)所需的酵素功能缺乏，此酵素称为methionine adenosy
13、ltransferase，MAT，会导致血液中的甲硫氨酸堆积并升高。 此种甲硫氨酸升高并非因为高胱胺酸尿症(homocystinuria)、第一型酪氨酸血症(tyrosinemia)及肝脏疾病引起的，却仍然持续出现高甲硫氨酸现象的病症，所以被定义为高甲硫氨酸血症，又称为MAT缺乏症。 甲硫氨酸参考值(mol/L):7-55,临床上表徵：,大部分的患者的MAT酵素还有些许残余的功能，酵素活性只是部分不活化，所以多属于良性，一般而言没有明显之症状。 但也有文献报告少部分的患者被发现有肌张力低下 、心智迟缓及迟发性的神经脱髓鞘(delayed demyelination)等神经学的症状，则是因为属于
14、MAT完全缺乏者。,诊断：,甲硫氨酸的含量高于1 mg/dL(67.1umol/L ) 时应进一步复查，甲硫氨酸浓度若有持续上升之现象，即应进行确认诊断。 阳性个案可能因为肝功能不良造成暂时性的甲硫氨酸浓度上升，或是由于先天代谢甲硫氨酸的酵素缺乏而导致高甲硫氨酸血症（Hypermethioninemia）或高胱氨酸尿症(homocystinuria)，因此需要进一步确认诊断。 确认诊断除了小儿专科医师的临床评估之外，实验室的确认方法为分析血液及尿液中相关胺基酸的含量， 必要时可测定表皮细胞中胱硫醚合成酵素的活性以确认诊断。 此症与高胱胺酸尿症的区分，是在于此症患者之血中高胱胺酸浓度并无升高，尿
15、中也不会出现高胱胺酸。,治疗：,目前对于严重之患者，仍建议以低甲硫氨酸饮食进行饮食控制治疗，以维持血液中的甲硫氨酸在适合的浓度，并定期监侦生长发育，智力发展，血中甲硫氨酸浓度，以了解饮食控制的疗效。,枫糖尿病（maple syrup urine disease）,是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍的疾病，是由于在细胞线粒体基质内支链酮酸脱氢酶（BCKD）多酶复合体功能有缺陷。使得人体内亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在降解代谢过程中分别产生的-酮异乙酸，-酮-1-甲基戊酸和-酮异戊酸。 3种酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。 为常染色体隐性遗传性疾病，该病的发病率因种族、地区而不同。 临床特
16、点是婴儿期喂食困难，中枢神经受损临床表现和代谢性酸中毒，如果未及时得到正确的治疗，常在婴儿期即死亡。,发病率,1954年由Menkes和他的同事首次报告 国外统计发病率为1/200000,再现风险率为25%。 日本发病率:1:50万 美囯发病率:1:20万,枫糖尿病分型,基因分型-根据基因突变有人把枫糖尿病分为 IA型（E1亚基突变） IB型（E1亚基突变） II型（E2亚基突变） 型（E3亚基突变） 和则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型，但迄今尚无报告,根据临床表型 典型型（重型） 中间型 间歇型 硫胺素反应型 E3缺乏型 其中以典型型最多见，占75%。中间型和间发型对硫胺素治疗也有反
17、应。,枫糖尿病分型,枫糖尿病临床表现,临床表现不均一，主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，而BCKD复合体活性是由E1、E2和E3基因的突变所决定。 出生后即可发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味。,典型型 出生后24h内婴儿正常，一周后则出现酮酸中毒症状，表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷。 患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。 本型是枫糖尿病中最严重的、也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。,
