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1、ICU急性肾损伤的诊治策略,1,背景 定义 生物学标志 诊断方式 钆暴露 透析治疗 选择药理干预和今后方向:胰岛素强化治疗与血糖管理促红细胞生成素生物人工肾,2,背 景,急性肾损伤（AKI）在住院病人中发病率很高，重症监护（ICU）患者AKI的发病率波动于1.5%-24%，其中需要透析的患者的死亡率高达78%，且存活下来的病人中1/3仍需要长期透析治疗。Uchino等对来自23个国家54个中心、12岁以上的22269名ICU收治病人中并发严重AKI的1738名患者进行了研究，入选标准为血BUN大于84 mg/dL，和/或少尿（12小时尿量小于200ml）。结果显示，死亡率与以下因素具有显著相关
2、性：高龄、纳入标准的滞后、SASP*II、机械通气、血管升压药和/或强心药的应用、血液病、 败血症 、 心源性休克 、 肝肾综合征 、 收治于专科ICU（与综合ICU的患者比较), ICU规模小 (床位小于10张的 ICU与大于30张的ICU间的比较)。*SASP：简化的急性生理状况评分系统,3,背 景,AKI发生时间具有相应的预后价值。法国一项多中心的研究对ICU中1086名AKI患者进行的研究，按发生AKI的时间将患者分组：ICU住院日1-2天、3-6天、7天以上，死亡率分别为61%、71%、81%，需透析治疗的患者比例分别为51%、58%、64%。结果可能为第一组中肾前性氮质血症病人比例
3、较大所影响。合并症的影响作用：美国一项对来自5个ICU的618名AKI患者的多中心研究得出了几种常见的慢性合并症：慢性肾病30%、冠心病37%、糖尿病37%、慢性肝病21%，同时也得出AKI失代偿脏器数平均为2.9个。合并症可用于解释随着时间的推移,虽然予以肾脏支持和重症监护治疗， AKI患者总体死亡率仍未能得到改善。,4,AKI的定义,表1 AKI的RIFLE与AKIN分级诊断标准,5,AKI的定义,这两种定义的分级具有预后价值：RIFLE：一项收集了13个研究超过71000名患者资料的荟萃分析结果表明：RIFLE分级与死亡风险性的增加、肾脏恢复可能性的减少相关。与RIFLE R组患者相比，
4、RIFLE I组死亡率风险增加2.2倍，RIFLE F组为4.4倍。RIFLE I组和RIFLE R组患者肾脏很少能恢复正常。AKIN：近来Barrantes等人对一个内科ICU超过1年时间内收治的471患者的资料进行了分析。与非AKI患者相比，AKIN1级患者住院死亡率增加（45.8%vs16.4%，校正OR 3.7, P .01）、住院时间延长（14 vs 7 days, 校正OR3.0, P .01）。,6,AKI的定义,关于AKI定义时怎样设定其阈值仍需要进一步探讨。目前有证据显示GFR细微的下降即能引起不同的住院病人死亡率的增加。一项荟萃分析显示，随着AKI患者血肌酐逐层增加，死亡率
5、也递增。,7,AKI的远期预后,AKI远期影响，包括生存率、肾脏功能恢复和生活质量。近来关于AKI危重病人的肾功能远期预后和生存率的调查结果令人不安。除了院内死亡率高外，有报道显示AKI危重病人出院后的死亡率也相当高。有报道指出与同年龄、同性别的普通人相比，大多数（并非全部）需要肾脏替代治疗的AKI幸存者，其出院后几月乃至几年内生活质量受影响，尤其是体力和日常生活方面。这些结果提示我们可能严重低估了AKI相关疾病的真正影响。最近的研究开始关注AKI对肾功能的长期影响，如HRQOL研究（严重AKI对健康相关生活治疗） 、2007年美国国立研究所在AKI自然发展史研究中设立了U01项目基金。,8,
6、AKI生物学标志,血清和尿液生物学标志诊断早期肾损害，从而利于早期干预AKI。 中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（NAGL）是在多组织中表达的一种蛋白质，缺血性损伤后即在近端肾小管上皮细胞表达。最早在先心病儿童心脏手术研究中发现，尿NAGL水平在旁路术后2小时内升高，早于血Cr改变34小时，而在未发生AKI的51名儿童中无变化。血or尿NAGL能早期诊断以下几种情况下的AKI，包括成人冠脉旁路术、重症监护患者的AKI、造影剂肾病，和移植肾功能延迟恢复。IL-8是一种促炎症细胞因子，AKI发生后诱导表达于近端小管上皮细胞内。Pakin等研究结果证实在血肌酐升高前24h，尿IL-8水平升高，诊断阳
7、性率达73%。Cys-C是一种由有核细胞合成、释放的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能被肾小球完全滤过、及被肾小管完全重吸收。其比血肌酐更能反映GFR，某项研究显示其能早于血肌酐1-2天诊断AKI。肾损伤因子-1（KIM-1）是一种跨膜蛋白，在损伤后的去分化近曲上皮中呈高表达。尿KIM-1能有效识别成人及儿童心脏手术后的肾小管损伤。,9,AKI诊断方式,AKI的基本诊断方法包括：详细的病史和体格检查、尿液分析、选择性进行尿生化检查、泌尿系影像学检查。病史应侧重于肾功能丧失的速度、合并的系统疾病和相关尿路症状（特别是提示梗阻的症状）。有必要询问用药史以发现有潜在毒性的药物。下表2 列出了AKI相关的药物及
8、肾损伤类型。体格检查能直接发现系统疾病的证据和详细评估血流动力学状态。而后者通常需要介入性监测，特别在少尿患者中，由于体格检查的准确度受限，其临床表现常与查体互相矛盾。,10,表2 急诊用药诱发急性肾损伤分类,11,AKI诊断方式,留取新鲜标准行尿沉渣镜检对评估AKI必不可少变形红细胞和红细胞惯性提示肾小球肾炎或血管炎 无菌性脓尿或白细胞管型提示间质性肾炎可能性大 Muddy Brown管型和/或肾小管上皮细胞通常见于ATN患者，能助于区分ATN和肾前性氮质血症，后者为正常沉积物，偶为透明管型。 嗜酸性粒细胞常用于筛选间质性肾炎，但其特异性及敏感性有限，在合并AKI的急性肾小球肾炎、粥样硬化性
9、肾病、及其他常见急性病患者（如肾盂肾炎、前列腺炎）中均可出现。,12,AKI诊断方式,区分肾前性氮质血症和急性肾小管坏死（ATN）：滤过钠排泄分数（FENa=U/P Na: U/P Cr 100），肾前性氮质血症3%（1-3%为诊断灰色区域）。注意：同时应用利尿剂时可导致患者FENa值高但循环血容量低。尿素排泄分数（FEurea 5=U/P BUN: U/P Cr 100），Cutoff值设定FEurea低于35%为肾前性氮质血症，高于50%为ATN。能用于鉴别肾前性氮质血症和ATN，尤其是接受利尿剂治疗的患者。NGAL、IL - 18，Kim- 1可区别于ATN与其他病因所致AKI。,13,
10、AKI与钆暴露,肾源性系统性纤维化（NSF）是一种全身性纤维化疾病，主要表现在皮肤病变上。虽然这种疾病最初描述是在ESRD透析患者中，但约有10的病例发生在未接受透析的慢性肾病患者。有报道指出在严重AKI的患者中也有相关这类疾病的发生。建议AKI的病人避免接触钆。当患者需要行磁共振强化检查时，1、避免使用有潜在毒性的对比剂（钆双胺欧乃影和钆喷酸葡胺注射液马根维显）；2、签署知情同意书。对于接受透析的病人，接触钆后应立即进行血液透析，不过应当指出，尚没有证据透析能减少发生肾源性系统纤维化的风险。,14,AKI的透析治疗 -透析模式,10年前，美国肾脏基金会调查结果：大多数医生偏向于选择IHD进行
11、肾脏支持治疗（超过75），CRRT和腹透10 。 最近，美国一项涉及重症护理人员和肾科执业医师的多中心ATN研究，表明IHD仍然是最常用的肾脏支持模式，估计用于57患者的治疗。 一项涉及世界上各个学科的肾病医师的调查结果，与美国这项调查大相径庭，显示CRRT已成为美国以外的AKI常见的支持治疗。ICU中ARF患者的“BEST Kidney”（开始与结束肾脏支持治疗的国际前瞻性流行病学）研究结果示，超过80%患者选择CRRT作为RRT起始治疗，选择IHD的仅有17%。*IHD：间歇性血液透析；CRRT：持续性肾脏替代治疗,15,AKI的透析治疗 -透析模式,治疗AKI的危重病人选用CRRT的原因
12、，是推测连续性模式能改善生存率。CRRT能促进某些体液炎症细胞因子清除，故使用CRRT，特别是高容量时，可利于恢复免疫平衡和提高生存率。也有人认为，生存率的提高与其血流动力学较稳定有关（与IHD相比）。然而荟萃分析显示，早期实验中随机分配到CRRT或IHD的AKI的危重病人，校正疾病的严重程度后，CRRT组的存活率并不优于IHD组。最近一些研究的预期结果也对CRRT的优越性提出质疑，尤其是血流动力学稳定方面。此外，一些观察性和前瞻性RCTs结果亦未能证实CRRT具有预期生存优势。*RCT：随机对照试验,16,AKI的透析治疗 -透析模式,早期RCTs存在争议的地方。首先，预设透析剂量低。第二，
13、模式高交叉率。第三，随机化失败。为解决以往RCTS中比较间歇性与连续性RRT模式的局限性，Hemo-diasafe 研究使用了规范化透析方案及目前指南规定的RRT标准剂量。通过以下措施优化IHD血流动力学的稳定性：延长透析时间、降低透析液温度、碳酸氢钠透析液和等渗盐水预充透析管路。结果再次显示：两组的60天生存率（CRRT组33%，IHD组32%）和肾脏恢复没有显著性差异。使用导向模式策略开关保持了2种模式的低交叉率(6)，证实2组的不良事件（包括低血压）的发生率没有差异。最近，PICARD研究者进一步反驳了CRRT优势的推论。通过比较起始治疗时的不同RRT模式组AKI患者的生存率，用倾向积分
14、方法校正潜在的混杂因素和模式的选择，结果示CRRT组60天死亡率高于IHD组。,17,AKI的透析治疗 -透析模式,在CRRT优势被广泛接受的情况下，我们该如何看待这些负面结果呢？首先，以往的研究比较两种模式，CRRT组纳入的多是现在的治疗病例，IHD组纳入的是以前的治疗病例。这种比较可能会错误地将非物理疗法方面的改进，例如滤过膜生物相容性和重症护理设备，所致的生存优势归功于模式选择。第二，IHD技术的发展提高了其有效性和耐受性，而这方面作用可能被低估了。第三，CRRT能够消除细胞因子的理论被质疑。细胞因子更新率高，尤其是在败血症时，CRRT能够消除细胞因子是基于其能显著增加透析液废液量及膜通
15、透性，以达到在生理上影响炎症瀑布效应，并能有效地恢复免疫内环境的平衡，而这在实际操作中是无法达到的。,18,AKI的透析治疗 -透析模式,常规CRRT与IHD相比缺乏明确的优势，反而是增加了费用（差不多是IHD的两倍），因而综合了间歇性和连续性治疗最佳特点的混合透析模式越来越受到关注。CRRT混合模式：持续高通量透析（CHFD）和/或高容量血液滤过（HVHF）治疗有可能更好地清除中等分子量溶质，故在脓毒症相关的AKI治疗中尤为重要。 IVIORE（重症监护高容量治疗）研究（NCT00241228）是一个正在进行的关于HVHF治疗患者28日死亡率的实验，患者分别进行标准容量（35ml/kg/h）与高容量（70ml/kg/h）的连续性血液滤过治疗，试验将在不久后完成。,
