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1、儿童心肌病诊治进展,1,目 录,概述 儿童心肌病的病因诊断 儿童扩张型心肌病预后与基因突变,2,概 述,心肌病是儿童时期严重影响患者健康的疾病，随着医学科学的迅速发展，仍未能根本性改变心肌病的预后，病死率、病残率仍然很高。 目前基于分子遗传学的心肌病研究已成为该领域最重要的研究趋势。2006年AHA、2008年ESC基于遗传学的研究成果对心肌病进行重新定义及分类，但尚未统一。 我国儿童心肌病的基础及临床研究尚处于起步与发展阶段，与发达国家相比尚有很大的差距。2014年儿科分会心血管学组为促进我国儿童心肌病的临床研究相继发表了儿童遗传代谢性心肌病诊断建议儿童心肌病基因缺陷筛查及诊断建议。,3,概
2、 述,AHA 沿用“原发性心肌病”，但内涵与以前不一样（是指仅限或主要限于心肌，除外瓣膜病、先心病、冠心病等；以往是指原因不明的心肌病）遗传性心肌病：HCM、致心律失常型右室心肌病、LVNC、糖原累积病、传导系统疾病、线粒体肌病、离子通道病混合性心肌病（遗传与非遗传性）：DCM、RCM获得性心肌病：炎症性心肌病、应激性心肌病、心动过速所致心肌病ESC采用以往分类：DCM、HCM、RCM、ARVC及未分类心肌病； 家族/遗传性和非家族/非遗 传性。 不采用原发性和继发性名称； 不包括心肌离子通道病及传导系统疾病从临床实用性角度出发，ESC分类更便于临床应用。临床诊断的顺序是先做出病理解剖、病理生
3、理诊断，再进行遗传性病因的诊断。,4,儿童心肌病的病因诊断,国外研究发现，小儿心肌病能够明确病因的约占3040%。在明确病因的病例中，单纯家族性心肌病约占26%，神经肌病约占29%，先天性代谢缺陷约占15%，畸形综合征占11.5%, 心肌炎占27%。国内获得病因诊断的约5%。 获得病因诊断的比例较低，可能与心肌病的病因众多而又未被认识；特殊的诊断检查如代谢病检查及基因检测尚未成为临床常规检查项目，有创检查很难为家长所接受等有关。 心肌病的病因诊断十分重要，明确病因才有可能设计针对病因的治疗方案。有些心肌病经适当治疗，心功能可望恢复正常或获得明显改善。,5,儿童心肌病病因诊断,先天性代谢缺陷(I
4、EM) 中有5%合并心肌病。最常见的是糖原代谢异常(pompe病等)、脂肪酸代谢异常(如肉碱缺乏症等)、线粒体病(如Barth综合症等)等，临床可呈HCM、DCM、RCM或LVNC，或同时存在心肌肥厚和心腔扩大。 大样本HCM中明确是先天性代谢缺陷的以pompe病最多见（ Colan等报道）。 大样本DCM中明确是先天性代谢缺陷的以线粒体病（46%）最多见，其次为Barth综合征和肉碱缺乏症（ Towbin等报道）。 IEM发病早，感染等应激时可出现代谢紊乱加重。临床表现肌无力、生长发育、智力发育落后、抽搐等神经系统异常。ALT、AST、CK增高等。血乳酸、血酰基肉碱谱（串联质谱）、尿有机酸分
5、析（气相色谱）等异常。低血糖、代谢性酸中毒及高氨血症提示存在IEM。低酮性低血糖常提示脂肪酸氧化障碍。进一步确诊需进行酶活性测定和基因突变检测。,6,病例一,首例诊断为原发性肉碱缺乏症（2009年3月） 患儿3岁，发现心脏杂音半年，LVEF降低3个月。 心内科门诊按DCM予以地高辛、ACEI、利尿剂治疗，告知预后不好。此后3个月后因患肺炎2次，症状加重再次就诊，嘱收入院，家长拒绝，问有希望治好吗？ 2天后患儿收住院，血串联质谱检查诊断为原发性肉碱缺乏，后经基因检测确诊。经左卡尼丁对症治疗，症状很快缓解，半年内心功能就恢复正常，1个月前还来专科门诊随访，现在是一年随访一次。,7,病例二,最近诊断
6、的一例原发性肉碱缺乏症 患儿 女性 9岁 胸闷、乏力两个月，在当地心脏超声：LVDd 7.8cm,LVEF 30%转上海治疗，在当地医院已登记做心脏移植。 追问病史，在2013年因心脏杂音心超检查正常（LVDd 4.9cm, LVEF61%）. 入院后查CK-MB，cTnI，NT-proBNP，串联质谱，DCM相关基因筛查，CMR等； 结果确诊为原发性肉碱缺乏症，经左卡尼丁及抗心力衰竭治疗，症状明显缓解。,8,儿童DCM预后与基因突变,9,扩张型心肌病预后与基因突变,DCM是儿童心肌病中最常见的一种类型，占51%59%。以心室扩大及收缩功能障碍为主要特征，临床表现为持续进展的心力衰竭，心律失常
7、，猝死及与心衰相关的死亡。 多见散发，发病隐匿，病因不明，缺乏特异性治疗方法。 目前认为发病原因与病毒感染、免疫调节异常、遗传基因突变等多种因素有关。心肌炎演变进展为DCM已被动物实验及临床研究证明。大样本DCM明确病因的病例中炎症性心肌病占46% （Towbin等报道） 。 通过对家族性DCM连锁分析已定位了33个基因突变（31个常染色体，2个X连锁）与非综合症DCM发生发展有关。约30%48%的DCM患者有亲子遗传的现象。但迄今为止，尚缺乏儿童DCM病例基因突变发生率的资料。,10,病例三,首例DCM心功能恢复正常（2000年）患儿 男 8M 因咳嗽拍胸片发现心影明显增大，心脏超声EF28
8、%，拟DCM收治。 经抗感染治疗，呼吸道感染治愈。因告知预后不好，住院3天自动出院。 出院后家长自行增加药物剂量（双倍），直到出现手强直才减量，3个月后家长发现患儿食欲好转，出汗减少，长胖了，活泼了，再来专科门诊随访，心脏超声发现左室明显缩小，LVEF63%。,11,扩张型心肌病预后与基因突变,Everitt等（2014年）根据PCMR回顾性研究1990年2012年间美国、加拿大98个心脏中心收治的741例18岁特发性DCM。儿童DCM预后与病因有关，发病年龄较小及心力衰竭程度相对较轻者，预后较好。22患者心脏超声LVEF及左室大小恢复正常，中位时间9.5个月。51死亡或接受心脏移植，中位时间
9、3.5个月27心功能持续异常。,12,扩张型心肌病预后与基因突变,上海儿童医学中心2010年1月2014年12月194例DCM LVDD大于正常平均值2SD，左室EF2.0岁（OR=17.064，95%CI3.494-83.171，P=0.000）、心功能IIIIV级（OR=17.711，95%CI2.229-140.704，P=0.007）、MR中重度反流（OR=3.762，95%CI1.209-11.706，P=0.022）是不利于患者心功能恢复的独立预测因素。,17,扩张型心肌病预后与基因突变,DCM患者的病因检测-炎症性心肌病： 心内膜心肌活检（EMB）：诊断炎症性心肌病的金标准。临床
10、应用受到限制。 心脏磁共振检查（CMR）：能较早的观察到心肌细胞的损伤，被认为是非侵入性诊断心肌炎症最有潜力的技术。Mahrholdt等发现，经EMB证实有心肌炎症的患者中，88存在延迟强化（LGE）。DCM患者CMR中出现LGE可能是患者预后差的预测因素。本组资料中87例患者接受CMR检查，异常23%，LGE 8%。恢复组、未恢复组、死亡组LGE分别为0、5%和22%。恢复组 未恢复组 死亡组 总计CMR检测例数 2 7 37 23 87T1W心肌与骨骼肌SI增强比率4.0 0 0 11（1%）T2W心肌与骨骼肌SI增强比率2.0 1 0 2 3（3%）延迟强化例数(%) 0 2(5%) 5
11、(22%) 7(8%)延迟强化部位2处（例） 0 0 3 3,18,病例四,女性，14岁 因胸痛3小时、心肌肌钙蛋白明显增高住院，没有床位收入PICU； 住院中多次发作性心口痛，多次心电图、心脏超声检查均在正常范围，胸痛时心电监护显示心电图无明显改变； 心脏CT检查排除冠状动脉病变。 CTnI 32，第3天CTnI 大于32，(正常值小于0.3)； CMR：左室大面积心肌水肿，并见多部位心肌延迟强化。 经大剂量激素进行针对性治疗， CTnI 接近正常、症状消失出院。,19,扩张型心肌病预后与基因突变,DCM患者的病因检测-遗传性心肌病 对71例DCM患者进行已知的与DCM相关的60个致病基因进
12、行二代基因测序筛查，如发现有1个或1个以上基因突变，再对患者父、母、同胞做相应筛查。 主要包括心肌肌节蛋白基因、Z盘蛋白基因、细胞骨（支）架蛋白基因、钙调控蛋白基因及其他基因。71例患者中59例（83.10%）存在DCM相关基因突变共31种，突变位点71处。以下6种基因占47.9%。MYH6 、 MYH7 14例 (19.7%)（ -和-肌球蛋白重链心肌蛋白）DSP 6例(8.45%)(桥粒蛋白)，ACTC1（肌动蛋白）、MYBPC3(肌球蛋白结合蛋白c )各5例(7.04%)，MYPN 4例（5.63%）（肌靶蛋白）,20,扩张型心肌病预后与基因突变,基因突变致DCM的可能机制主要分为以下
13、5个方面：突变导致心肌细胞骨架结构的改变；导致心脏肌小节蛋白结构和功能的改 变；影响能量供给和调控；细胞核膜成分政变，进而影响胞浆和细胞核 信号传导的异常；改变离子通道的结 构和功能。,21,扩张型心肌病预后与基因突变,基因异常患者中29%LVEF恢复正常，基因检测结果与患者预后无统计学差异（P=0.89） 基因突变数量与患者预后无统计学差异（P=0.26）；48例（11例恢复，34例未恢复，3例死亡）患者检测到1个基因突变，9例（5例恢复，4例未恢复）患者同时存在2种基因突变，2例（1例恢复，1例未恢复）同时存在3种基因突变。 59例基因突变病例中12例（20%）为自身基因突变，其余47例（80%）患者父亲或母亲或同胞携带相同突变位点。遗传方式主要为常染色体显性遗传（84.3%）；10%符合家族性DCM。,22,扩张型心肌病预后与基因突变,本研究结果与文献报道不一致。 小于2岁DCM患者发病原因、发病机制可能有别于大年龄患者。推测基因突变在部分患者、在一定情况下作为DCM的易感因素而非致病原因，感染或免疫应激（预防接种）等因素促发了心肌炎性改变，进而引起心功能降低。 基因测试可以揭示患者基因组序列变化，但判断突变是否为患者疾病的临床病因依旧十分困难。环境、体内因素及多样化的遗传因素可能会影响疾病的严重程度。这种复杂性，也是具有相同基因突变而临床表型多样性的原因之一。,
