肝豆状核变性PPT课件

《肝豆状核变性PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝豆状核变性PPT课件（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration, HLD,肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。,概述,遗传: 常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万 人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶(WD蛋白) 3个功能区金属离子结合区ATP酶功能区跨膜区,WD基因（ATP7B）位于 13q14

2、-21多种突变型基因突变位点位于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白 缺陷,Cu,肝脏肾脏角膜脑,Cu,WD基因 13q14-21突变,临床症状,P型铜转运 ATP 酶,神经元显著减少脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质亦可受侵,病变

3、累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏 肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,病理,由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。,病理,由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。铜

4、对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。,病理,多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄355岁。初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病 。,临床表现,神经系统症状： 尾状核壳核受损征: 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，

5、表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。,临床表现,大脑皮层受损征: 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 小脑受损征：共济失调&语言障碍,临床表现,肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食管静脉曲张破裂及肝昏迷等。,临床表现,

6、角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约23mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征。,临床表现,K-F环,年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，一般于7岁之后可见。 角膜K-F环出现与否与Wilson病的类型有关。脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、肾型83.33%。角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程度并不一致。,临床神经病学杂志，2006,32:8-11,肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。,临床表现,

7、血液系统:病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。 本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。,临床表现,骨骼及其他疾病: 可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。 7.心脏： 可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常； 8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加； 9.

8、内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。,临床表现,1）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血） 2）其它原因不能解释的神经精神系统疾病（如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体振颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等，但无第IX、X、XII颅神经损害，也无肌无力症状。）,出现下列情况者均高度怀疑Wilson病,3）不明原因的步态不稳和（或）动作不协调。 4）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。 5）不明原因的肾小管病

9、变或骨骼病变。 6）不明原因反复出现的溶血性贫血。 7）家族中相同或类似患者，特别是先证者的近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。,出现下列情况者均高度怀疑Wilson病,肝性、脑型、肝脑混合型 国内指南： 1、肝型：(1)持续性转氨酶升高(2)急性或慢性肝炎(3)肝硬化（代偿或失代偿）(4)暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）,临床分型,2、脑型：1）帕金森综合症2）运动障碍3）口-下颌肌张力障碍4）精神症状 3、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性贫血为主 4、混合型：以上各型的组合。,临床分型,临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能够帮助临床医师选择 恰当的治疗措施。如：肝型中(1)(

10、2)(3)亚型如能早期诊断并尽早给予青霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血），应首选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。 但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。帕金森综合症震颤为主，效果良好；肌张力效果欠佳肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状口-下颌肌张力障碍，应慎用或不用青霉胺。 其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。,血清铜蓝蛋白:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.20 0.50g/l。0.20g/l为异常；0.08g/l是诊断肝豆状核变性的强有力证据。10-20%杂合子也低于正常水平，不过多数为0.15-0.25g/l，

11、极少0.20g/l 应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。,辅助检查,中华神经科杂志，2005,38:57-59.,人体微量铜测定 :尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。 正常人尿铜排泄量小于40g/24小时，未经治疗患者多为200400g/24小时，个别高达1200g/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。,辅助检查,3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功

12、能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。,辅助检查,4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等,辅助检查,5。头颅CT扫描及核磁共振 ：早期无特异性表现。CT可显示双侧豆状核对称性低密度；MRI比CT特异性高，表现为豆状核、尾状核、中脑、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像

13、高低混杂信号，还有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。,辅助检查,辅助检查,基因诊断 限制性片段长度多态性分析微卫星标记分析半巢式PCR-酶切分析荧光PCR 症状前诊断可检出杂合子,辅助检查,诊断根据四条标准 肝病史或肝病征/锥体外系体征 血清CP显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史 确诊WD-符合或很可能的典型WD-符合很可能的症状前WD-符合可能的WD-符合4条中的2条,诊断及鉴别诊断,鉴别诊断 肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别 神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病青少年起病Huntington病扭转痉挛帕金森病精神病,诊断&鉴别诊断,治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸

14、收和增加铜的排出. 1、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。,治疗,2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。重视锌制剂的使用 （1）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。也有报道锌可诱发肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白，从而减弱游离铜的毒性。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日给予锌元素25-200毫克，每

15、天34次餐后1h口服最佳。 副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。,治疗,驱铜药物治疗 青霉胺(penicillamine) 个体化治疗 铜螯合剂、清除P型铜 首次用药须青霉素皮试尽早用药, 需终生用药 观察: 血清铜水平及K-F环 成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服,治疗,驱铜药物治疗 D-青霉胺(D-penicillamine)药理作用不仅在于能络合血液及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服。自小剂量开始给药，检测24h铜尿（1次/周），当其水平开始下

16、降时，再缓慢增加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动员过多，导致脑组织中铜离子水平暂时性升高。 副作用：少数患者可有发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤等暂时加重，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征、视神经炎等严重副作用。长期应用可诱发自身免疫病。,治疗,驱铜药物治疗 三乙基四胺(Trietyl Tetramine)疗效药理类似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 药源困难, 价格昂贵, 副作用小用于青霉胺毒性反应患者 二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高效重金属络合10%Glucose 40ml + 1g 缓慢i.v, 12次/d, 57d 间断用几个疗程副作用: 牙龈出血&鼻衄等,治疗,驱铜药物治疗 其他铜螯合剂: 四环硫代钼(Tetrathiomolybdate) 二巯基丙醇(BAL) 二巯基丙磺酸(DMPS) 依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),