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1、高泌乳素血症及垂体腺瘤诊疗指南介绍,催乳素的分泌和调节,催乳素由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌。雌激素促进其合成与分泌，下丘脑分泌多巴胺以囊泡形式运输至催乳素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制催乳素的生成与分泌。任何减少多巴胺对催乳素细胞上多巴胺D2受体作用的生理性及病理性过程，都会导致血清催乳素水平升高。HPRL时多巴胺受体激动剂会逆转这一过程。尽管雌激素促进泌乳素分泌，但雌激素不会导致泌乳素腺瘤。（美国）,催乳素的生理功能,促进乳腺分泌组织的发育和生长，启动和维持泌乳、使乳腺细胞合成蛋白增多。 催乳素可影响性腺功能，导致雌激素减少出现骨质疏松，从而导致病理性骨折。当高泌乳素血症治愈后骨密度会得
2、到增长，但往往不能恢复到正常水平。（美国指南） 在男性，促进前列腺及精囊生长；慢性HPRL却可导致性功能低下、精子发生减少，出现阳痿和男性不育。 在女性，卵泡发育过程中卵泡液中催乳素水平变化明显；HPRL对GnRH、FSH、LH的脉冲式分泌有抑制作用。直接抑制卵巢合成黄体酮及雌激素，导致卵泡发育及排卵障碍，临床上表现为月经紊乱或闭经。,PRL的分子结构,“小”PRL：分子量为22000： 单节型激素，具有高亲和性与高生物活性 “大”PRL：分子量为50000： 为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性 转化成单节型“小”PRL “大大”PRL： 分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低
3、亲和性 异型PRL：分子量为25000： 比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中,7,PRL在生理情况下的变化,(1)昼夜变化：催乳素的分泌有昼夜节律，入睡后逐渐升高，早晨睡醒前可达到24 h峰值，醒后迅速下降，上午10点至下午2点降至1天中谷值。 (2)月经周期中的变化：催乳素水平随月经周期变化不明显，一些妇女在月经周期的中期催乳素水平升高，而在卵泡期水平降低。排卵期的催乳素轻度升高可能引起某些妇女不孕。 (3)妊娠期的变化：妊娠期间垂体增大催乳素分泌增多。在妊娠末期血清催乳素水平可上升10倍，超过9.10 nmol/L。分娩后增大的垂体恢复正常大小，血清催乳素水平下降。 (4)产
4、后催乳过程中的变化：若不哺乳，产后4周血清催乳素水平降至正常。如果坚持严格授乳，基础催乳素水平会持续升高，并有产后闭经。 (5)应激导致催乳素的变化：应激时垂体释放的应激激素包括：PRL、ACTH、GH。应激可以使得催乳素水平升高数倍，通常持续时间不到1h。 (6)刺激乳头,HPRL的定义：正常育龄妇女催乳素水平不超过1.141.37 nmol/L（女25ng/ml，男20ng/ml，1ng/ml=21.2mIU/l）。催乳素水平轻度升高，需要重复测定确诊。由于血清催乳素水平受其脉冲式分泌及昼夜醒睡的影响，采血应在一天最低谷的时相，即上午10-11时为宜。应激情况可导致催乳素水平升高数倍，但持
5、续时间不会超过1h，因而采血前应嘱安静1h，建议取血穿刺3次。(欧洲指南)多巴胺可导致泌乳素轻度升高10 am)。 催乳素腺瘤的年发病率约为610百万，患病率约为60一100百万。最近的研究表明，催乳素腺瘤的患病率可能远不止此，要在此基础上增加35倍。,高催乳素血症的原因,多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类(利培酮)、丁酰苯类等神经精神类药物、胃复安 多巴胺能和儿茶酚胺耗竭剂：如甲基多巴、利血平 多巴胺转化抑制剂：如阿片肽 多巴胺吸收阻断剂：二苯氮类衍生物（如丙咪嗪、安定）,组胺和组胺受体拮抗剂 单胺氧化酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 性激素类药物 麻醉药 其他：异烟肼、达那唑、促甲状腺激素释放激素
6、、丙戊酸钠,可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类 生理性：前述 药理性：任何影响DA代谢的药物等都可能通过拮抗PRL释放抑制因子(PIF)与增强PRL释放因子(PRF)而减弱DA类受体水平的作用，而促进PRL分泌，导致高催乳素血症，但一般都在4.55mmol/l(100ng/ml)以下。常见包括：,高催乳素血症的原因,病理性：常见原因包括： 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻，使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除 见于下丘脑或垂体柄病变（常伴有全垂体前叶功能减退）或垂体柄由于外伤或手术而受损，如颅底脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、颅咽管瘤、类肉瘤样病、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合症、损
7、伤、手术、精神创伤等 原发性和/或继发性甲状腺功能减退 见于假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎（TRH合成增多、敏感性增强？） 获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株 见于垂体PRL瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤等以及癌肿之异源PRL分泌 传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用 见于各类胸壁炎症性疾病，如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性级肿瘤性疾病等 PRL肾脏降解受损 见于慢性肾功能衰竭或肝硬化 肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱,高催乳素血症的原因,特发性： 临床上除上述生理性、药物、垂体肿瘤或其他器质性病变所导致的PRL升高，均考虑为特发性高催乳素血症 但对部分伴
8、月经紊乱而PRL高于100ng/ml者，需警惕潜隐性垂体微腺瘤的可能，这些患者随访可发现PRL渐升高，影像学复查出现阳性变化 大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常,高催乳素血症的诊断,首先确定诊断存在高催乳素血症 催乳素水平显著高于正常者1次检查即可确定，当催乳素测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次，以确定有无HPRL。 综合分析临床表现和血PRL水平而确诊高催乳素血症 女性：月经改变和不孕不育、溢乳、其他：HPRL时通常伴有体重增加、骨痛、骨密度减低、骨质疏松，少数出现多毛、脂溢及痤疮。 男性：勃起功能障碍、性欲减退、生精减退、男性不育、第二性征减退-男性乳腺发育、骨质疏松
9、。 儿童：青春期延后。女童：停经泌乳；男童：同成年男性。儿童垂体瘤多为大腺瘤，多伴神经系统症状体征。需要确定病因 通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查排除生理性或者药物性因素导致PRL水平升高、寻找病理性因素 最常见的病因为垂体腺瘤,特殊情况,患者血清催乳素水平升高，而没有相关临床症状或者其症状不能解释升高程度，需要考虑是否存在巨分子催乳素血症，这种巨分子催乳素有免疫活性而无生物活性。而个别患者虽然有典型HPRL和巨大的垂体腺瘤，但实验室催乳素测定值却很低或正常，这可能是因为催乳素水平太高造成钩子(HOOK)现象。这种情况与前面一种情况正好相反，需要用倍比稀释的方法重复测定患者血清催
10、乳素水平。,病史采集,需要针对性地从高催乳素血症地生理性、病理性和药理性原因（具体见前）这三方面了解病人地有可能相关的病史，包括：月经史、分娩史、手术史和既往病史 服用抗精神病药物、镇静药、止吐药、胃动力药吗丁啉、抗高血压药或避孕药史 采血时有无应激状态（如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查等）,实验室检查,根据病史选择进行如下检查以明确是否存在相关的生理性或病理性原因： 妊娠试验 甲状腺功能 肾功能治疗前评价：病史、查体、妊娠试验、肝肾功、全垂体激素及IGF-1,淘汰的诊断试验： TRH试验 (TRH) 左旋多巴试验(L-dopa) 诺米芬试验(nomifensine) 吗丁啉试验(domp
11、eridone) 胰岛素诱导的低血糖试验(insulin-induced hypoglycaemia) 目前采取的诊断流程： 泌乳素检测 垂体影像 排除HPRL的干扰因素（美国）,鞍区影像学检查流程,高催乳素患者,MRI平扫,MRI表现正常,可疑征象,异常征象,常规增强,诊断明确,随诊或动态增强 检查除外微腺瘤,怀疑微腺瘤 做动态增强,诊断明确,了解钙化和骨质 情况做鞍区CT,诊断流程,可疑患者,是否确 实存在 提示高 泌乳素 血症的 临床表 现,重新考量临 床表现，考 虑其他诊断,复查是否 确实存在 PRL升高,病史是 否找到 生理性、 药理性 或病理 性因素,其他实验室 检查以确定 是否存
12、在妊 娠、甲减、 肾功能低下 等原因,MRI / CT,特发性 高PRL 血症， 随访观察,随访监控 症状，定 期复查 PRL水平,停药(不可轻易 停用神经精神 药)4872小时 后PRL，生 理因素不存在 时PRL,存在明确 原因，进行 相应处理,PRL腺瘤 其他鞍区病变,是,是,否,否或 PRL 100ng/ml,阴 性,不明确,不明确,是， 反证 确定,是,阳性,治疗：概述,治疗目标：抑制催乳素分泌、减少乳汁分泌、缩小肿瘤、改善压迫症状以及恢复正常月经、排卵和生育能力。（美国：恢复性腺功能、性功能、大腺瘤缩减肿瘤体积）治疗选择 是否需要治疗 存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交
13、叉或其他颅神经压迫等表现的患者，不论是否存在垂体腺瘤均需治疗 仅有血PRL水平增高而无上述临床表现可以随诊观察 治疗方案：根据患者表现和需求，综合应用药物、手术、放疗等 多巴胺激动剂是首选的治疗选择 对于药物治疗疗效欠佳、不耐受及拒绝服药的患者可选择手术治疗 药物和放射治疗均可用于部分患者手术后的继续治疗 垂体催乳素腺 某些患者手术也可以作为首选治疗方案,美国版指南建议随访人群： 绝经前妇女有正常月经周期且能耐受泌乳 绝经后妇女能耐受泌乳 特发性HPRL或垂体微腺瘤 小腺瘤且不要求妊娠的女性美国版指南建议治疗人群： 所有的大腺瘤和多数的微腺瘤病人 指证：不孕、神经系统体征不耐受泌乳、长期性腺功
14、能低下、期待青春期发育、组织骨质疏松中等程度HPRL经期正常要求生育,药物治疗,多巴胺激动剂药物治疗指征：所有高PRL血症并且存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等症状的患者(包括垂体PRL腺瘤)常用药物 溴隐亭（Bromocriptine） 卡麦角林（Cabergoline) 喹高利特（Quinagolide）,药物治疗：溴隐亭,第一个在临床应用于治疗高催乳素血症的多巴胺激动剂，也是国内应用最广泛的治疗药物用法用量： 从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量(如果反应不大，可在几天内增加到治疗量) 常用剂量为每天2.5mg10mg，分2
15、3次服用，大多数病例每天7.5mg已显效(剂量的调整依据是血PRL水平) 达到疗效后可分次减量到维持量，通常每天1.25mg 2.5mg,治疗药物：溴隐亭,不良反应和处理 常见不良反应：恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、口干 多数病例短期内消失 由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少副反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象时可减少递增剂量 大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常 少数患者治疗初始可能发生体位性低血压，个别患者甚至导致短暂性意识丧失 开始服药时不要做那些可使血压下降的活动，如热水淋浴或泡澡 长期服用高于30 mg/d剂量时,个别病例发现腹膜后纤维化，是否与药物使用相关尚不明确,药物治疗：溴
16、隐亭,临床效果： 在7090%病例效果满意 表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体肿瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性也可恢复性欲和生精、教正男性不育 约10的患者对溴隐亭不敏感(15mg qd疗效不满意)、或不能耐受治疗剂量的溴隐亭，可更换其他药物或手术治疗。,For patients with medication-induced hyperprolactinaemia, the primary treatment is to stop the drug or to switch to an alternative drug, but estrogen/ testosterone replacement therapy could also be considered. Dopamine agonist therapy is generally not recommended in such situations, and when hyperprolactinaemia is caused by psychoactive drugs, treatment with dopamine agonists should be considered only after careful psychiatric counselling.,
